Mittwoch, 23. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
Fachinformation
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
08. Juli 2011

Eine Frage – Drei Experten antworten

Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms: Stellenwert von Everolimus aus Sicht der Urologie in Klinik und Praxis

Welchen Stellenwert hat Ihrer Meinung nach der oral verfügbare mTOR-Inhibitor Everolimus in der Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms?
Anzeige:
 
 
0 PD Dr. med. Kerstin Junker, Jena

In der Sequenztherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) ist Everolimus als feste Therapiegröße etabliert. Bei Patienten mit geringem oder mittlerem Risiko ist in der Erstlinie der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib der Gold-Standard, wobei auch Pazopanib und der monoklonale Antikörper Bevacizumab eingesetzt werden. Hier verzeichnen wir bei ca. 70-85% einen klinischen Benefit im Sinne einer Krankheitsstabilisierung bzw. einer partiellen Remission.

Jedoch schreitet in der Regel die Erkrankung unter einer gegen VEGFA-gerichteten Therapie nach einer durchschnittlichen Zeit von 10-11 Monaten fort [1-3]. Als Ursache für diesen Progress gilt eine erworbene Resistenz des Tumors gegenüber dem angewandten Wirkmechanismus. Dabei handelt es sich offensichtlich nicht um eine Resistenz, die auf einer einzelnen Mutation beruht, sondern um einen komplexen tumorbiologischen Prozess, bei dem es den Tumoren gelingt, die anti-angiogene Wirkung zu umgehen [4]. Die Tumorzellen entwickeln dabei im Zusammenspiel mit Zellen der so genannten Tumormikroumgebung (Fibroblasten, Immunzellen, Zellen der Blutgefäße) verschiedene Ausweichmechanismen, um das Zellwachstum aufrecht zu erhalten.

Derzeit werden mehrere Mechanismen diskutiert: Zum einen werden die im Tumor verbliebenen Blutgefäße durch Perizyten geschützt; zum anderen werden alternative, pro-angiogene Signalwege aktiviert. Zudem migrieren Tumorzellen in gesundes Gewebe, um den Sauerstoff- und Nährstoffmangel zu überwinden und entwickeln dabei häufig ein erhöhtes Metastasierungspotenzial [4]. Basierend auf diesen experimentell belegten Daten erscheint es sinnvoll, auf ein Präparat mit einem anderen Wirkmechanismus zu wechseln.

Everolimus inhibiert die Serin/Threonin-Kinase mTOR, die als zentraler Regulator von Tumorzellwachstum, -teilung, -stoffwechsel und Tumor-Angiogenese wirkt. Dieses Schlüsselenzym befindet sich downstream aller Targets der TKI. Zudem greift dieser mTOR-Inhibitor komplex in die aufgezeigten Signalwege der in Resistenzmechanismen involvierten Zellen ein (Tumor- und Endothelzellen, Perizyten und Fibroblasten) [5-7]. Dadurch können Resistenzen überwunden werden, die sich unter einer anti-angiogenen Therapie entwickelt haben. Klinisch belegt wurde dies sowohl in einer Phase-II- als auch in einer Phase-III-Studie [8, 9].

Nach einiger Zeit entwickeln die Tumoren erneut Escape-Mechanismen gegenüber der mTOR-Inhibition mit der Folge eines Tumorprogresses. Experimentelle in-vitro und in-vivo Untersuchungen belegen, dass die Resistenz gegenüber einer anti-angiogenen Behandlung umkehrbar ist. Entsprechend können sich die unter der TKI-Erstlinientherapie gebildeten Resistenzmechanismen während der mTOR-Therapie zurückbilden, da kein Selektionsdruck in der Zweitlinientherapie die Aufrechterhaltung der Resistenzmechanismen erwirkt. Wird in dieser Situation erneut ein TKI gegeben, zeigt sich häufig wieder eine anti-tumorale Aktivität. Somit scheint der Wechsel des Wirkmechanismus auf Everolimus eine Resensibilisierung auf anti-angiogene Substanzen zu ermöglichen. Erste klinische Studienergebnisse hierzu wurden bereits auf dem ASCO-GU 2010 vorgestellt [10].


1 PD Dr. med. Axel S. Merseburger, Hannover

Die Präklinik, wie bereits erwähnt, liefert nach TKI-Versagen die Rationale für einen Wirkmechanismuswechsel auf Everolimus. Die klinische Wirksamkeit dieses mTOR-Inhibitors nach Progress unter einer TKI-Therapie wurde in der zulassungsrelevanten RECORDB-1-Studie gezeigt: In dieser verlängerte Everolimus beim fortgeschrittenen RCC im Vergleich zu Plazebo signifikant das progressionsfreie Überleben (PFS) um mehr als das Doppelte [11].

Auf Basis der nachgewiesenen Wirksamkeit und Verträglichkeit wird dieses Präparat in den internationalen Behandlungsleitlinien mit höchstem Evidenzgrad nach Fortschreiten der Erkrankung unter einer gegen VEGF-gerichteten Therapie empfohlen [12, 13, 14]. Somit hat dieser mTOR-Inhibitor seinen festen Stellenwert in der Therapie des fortgeschrittenen RCC. Aktuelle Ergebnisse einer Subgruppenanalyse der RECORD-1-Studie sprechen für den frühen Einsatz von Everolimus: Das PFS unter diesem Medikament betrug bei Vorbehandlung mit einem TKI 5,4 Monate, bei Vorbehandlung mit zwei TKI 3,8 Monate (p<0,001) [9]. Diese Untersuchung zeigt, dass der oral verfügbare mTOR-Inhibitor zwar sowohl nach einem als auch nach zwei TKI wirksam ist, jedoch bessere Resultate erzielt, wenn nur eine TKI-Therapie vorangegangen ist.

Weiterhin wurde in einer RECORD-1-Subgruppenanalyse von Blesius et al. gezeigt, dass mit der Therapieabfolge TKI – Everolimus – TKI insgesamt ein Gesamtüberleben von 40,5 Monaten, gerechnet ab dem ersten TKI, erreicht werden kann [15]. Somit zeigt die Gabe des erneuten TKI nach Progress unter dem oral verfügbaren mTOR-Inhibitor eine anti-tumorale Wirksamkeit. Dieses Präparat hat einen Stellenwert in der Therapie des fortgeschrittenen RCC und mit der Sequenz TKI – Everolimus – TKI ist ein therapeutischer Fortschritt in Sicht, der in weiteren klinischen Studien untersucht wird.


2 PD Dr. med. Manfred Johannsen, Berlin

Everolimus hat auf Grund der in RECORD-1 nachgewiesenen Wirksamkeit einen festen Platz in der Therapie des fortgeschrittenen RCC. Darüber hinaus weist dieses Medikament ein gutes Verträglichkeitsprofil auf, wie die Zulassungsstudie gezeigt hat. In dieser entsprachen die beobachteten Nebenwirkungen dem bekannten Nebenwirkungsprofil von mTOR-Inhibitoren, wie Hautausschlägen, Stomatitiden, Mukositiden, peripheren Ödemen und Hyperglykämie. In der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen RCC befinden wir uns in einer palliativen Situation. Hier ist neben dem Verzögern des Krankheitsprogresses insbesondere auch die Verträglichkeit der Behandlung von Bedeutung, um in der verbleibenden Lebenszeit dem Patienten eine möglichst hohe Lebensqualität zu geben. Erste Praxis-Erfahrungen zu diesem oral verfügbaren mTOR-Inhibitor konnten wir auf dem DKK 2010 vorstellen. Zusammengefasst sind unsere Erfahrungen in der Anwendung mit Everolimus mit den Ergebnissen aus der RECORD-1-Studie vergleichbar: Spezifische Nebenwirkungen wie Haut- und Schleimhautveränderungen sowie Hyperglykämie bedürfen zwar besonderer Aufmerksamkeit, stellen jedoch keine therapeutischen Probleme dar [16]. Allerdings muss unter dieser Therapie immer berücksichtigt werden, dass eine nicht-infektiöse Pneumonitis, ein Klasseneffekt der mTOR-Inhibitoren, auftreten kann – nach differentialdiagnostischer Feststellung ist diese jedoch gut behandelbar. Insgesamt war die beobachtete Verträglichkeit ausnahmslos besser als unter der Vortherapie mit TKI. In der „breiten“ Anwendung werden die bisherigen Praxis-Erfahrungen ebenfalls durch die REACTC-Studie bestätigt, einem Expanded Access Program, an dem auch wir uns beteiligt haben. In Deutschland konnten so schon 223 Patienten vor der Zulassung von diesem Präparat profitieren. Im Wesentlichen bestätigt die REACT-Studie die positiven Ergebnisse der Zulassungsstudie: So zeigte Everolimus auch in der Anwendung bei einer großen Patientenzahl eine gute Verträglichkeit bei gleich bleibender Wirksamkeit [17].

A Vascular Endothelial Growth Factor
B REnal Cell cancer treatment with Oral RAD001 given Daily
C RAD Expanded Access Clinical Trial – in Renal Cell Carcinoma

Literatur:
1. Sternberg et al. J Clin Oncol 2010; 28:1061-1068.
2. Escudier et al. Lancet 2007; 370:2103-2111.
3. Motzer et al. NEJM 2007; 356:115-124.
4. Bergers, Hanahan. Nature Reviews Cancer 2008; 8:592-603.
5. Rini et al. J Clin Oncol 2005; 23:1028-1043.
6. Rini et al. J Clin Oncol 2009; 27:3225-3234.
7. Korc, Friesel. Curr Cancer Drug Targets 2009; 9:639-651.
8. Jac et al. J Clin Oncol ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition).Vol 26, No 15S (May 20 Supplement), 2008:5113.
9. Calvo et al. ESMO 2010; Poster # 911.
10. Grünwald et al. ASCO-GU 2010; # 414.
11. Anmerkung der Redaktion: PFS: 4,9 Monate unter Everolimus vs. 1,9 Monate unter Plazebo; p<0,001.
12. Ljungberg et al. Eur Urol 2010; 58:398-406.
13. De Reijke et al. EJC 2009; 45:765-773.
14. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology, Kidney Cancer: Journal of the National Comprehensive Cancer Network V.2.2010.
15. Blesius et al. ESMO 2010; Poster # 908.
16. Johannsen et al. Onkologie 2010; 33, Supplement 2; # 112.
17. Grünwald et al. Ann Oncol 2010; 21, Supplement 8; viii271-viii303, 877PD.
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017