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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. Februar 2014

Therapie des Prostatakarzinoms: Aktuelle Daten zu Prostatektomie und zytoreduktiver Therapie

C. Piper, D. Pfister, A. Heidenreich, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen.

Das Prostatakarzinom (PCA) ist der häufigste maligne Tumor und die dritthäufigste tumorassoziierte Todesursache bei Männern. Für 2014 werden in Deutschland 70.100 Neuerkrankungen (nach Angaben des Robert Koch Instituts) erwartet. Prostatakrebs ist eine heterogene Erkrankung, die meisten Patienten werden mit einem Low-risk-Tumor diagnostiziert. Dennoch weisen 20-25% der Patienten bei Diagnose ein High-risk-Karzinom auf. Die nationalen und europäischen Leitlinien empfehlen bei lokal fortgeschrittenem Prostatakarzinom die radikale Prostatektomie mit ausgedehnter pelviner Lymphadenektomie bzw. die externe Strahlentherapie in Kombination mit einer Androgendeprivation als Therapie der Wahl (1). Wurden früher aufgrund einer von bis zu 50% hohen Rate positiver Resektionsränder und der hohen Rate lymphonodulärer Mikrometastasen in bis zu 40% die Indikation zur Operation beim lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom zurückhaltend gestellt (2), so ist das operative Vorgehen heutzutage als onkologisch mindestens gleichwertig anzusehen. Dem Patienten muss jedoch dargelegt werden, dass die Monotherapie durch Operation oder Radiotherapie beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom mit einem hohen Rezidivrisiko vergesellschaftet ist und deshalb in hohem Ausmaß mit adjuvanten oder Rezidivtherapien zu rechnen ist, um den kurativen Therapieansatz zu realisieren. Eine multimodale Therapie sollte daher angestrebt werden.

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Primäre radikale Prostatektomie

Klinisch fortgeschrittene Prostatakarzinome werden in einem nicht unerheblichen Ausmaß "overstaged". Es zeigte sich, dass bei bis zu 25% der Patienten pathologisch ein organbegrenztes Tumorstadium vorliegt und die operative Intervention daher als alleinige kurative Therapie ausreicht (3). Onkologische Ergebnisse größerer Serien der letzten 10 Jahre zeigten ein signifikant besseres Outcome. Das biochemische rezidivfreie und tumorspezifische Überleben nach 10 Jahren liegt zwischen 43-60% und bei 90%.

Positive Absetzungsränder und Tumordifferenzierung stellen unabhängige Prädiktoren für das rezidivfreie Überleben des Patienten dar. Eine Operation beeinflusst zumindest die R-Situation. Die richtige Wahl der Operationstechnik in Anpassung an das lokal fortgeschrittene Tumorstadium führt zu einer signifikanten Reduktion positiver Absetzungsränder in ungefähr 10% der Fälle verglichen mit etwa 30% in der standardisierten Technik. Essentiell ist auch eine laterale und dorsale Resektionsgrenze. Der Harnröhrenstumpf wird im lokal begrenzten Tumorstadium bis nach intraprostatisch belassen, bei der extendierten Resektion dagegen bereits distal des Apex prostatae abgesetzt. Die postoperative Verweildauer des Katheters wie auch Früh- und Spätkontinenz beeinflusst dies nicht (4).

Bei der extendierten radikalen Prostatektomie wird eine extendierte Lymphadenektomie unter Einschluss der A. iliaca externa, interna, der Fossa obturatoria und der A. iliaca communis bis zur Ureterkreuzung empfohlen. Es sollten im Durchschnitt 20 Lymphknoten reseziert werden. Je mehr Lymphknoten entfernt werden, desto höher ist der diagnostische Stellenwert. In wie fern sich eine extendierte Lymphadenektomie im Vergleich zu einer standardisierten Lymphadenektomie auf das progressionsfreie Überleben auswirkt, ist bisher noch nicht geklärt und Inhalt einer aktuell laufenden klinischen Studie (SEAL-Studie). Früher wurde die radikale Prostatektomie bei einem positiven Lymphknotenbefall abgebrochen. Die Münchner Arbeitsgruppe zeigte jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil im Falle einer abgeschlossenen Prostatektomie. Nach einem 10-jährigen Follow-up zeigten sich Gesamt-überlebensraten von 63,8% versus 28,2%. Dies entspricht einem absoluten Unterschied im Gesamtüberleben von 23,6% nach 5 Jahren und 35,6% nach 10 Jahren. Die Analyse ist zwar retrospektiv, weist aber eine extrem hohe Patientenzahl mit 13.000 Prostatakarzinompatienten auf. In einer Multivariat-analyse stellten sich zudem weitere Faktoren als ungünstige Parameter für das Gesamtüberleben dar: Alter, Tumorstadium, Anzahl positiver Lymphknoten, Tumordifferenzierung sowie eine nicht erfolgte radikale Prostatektomie. Im letzteren Falle liegt die Hazard Ratio bei 2,042 (95% CI-Intervall 1,59-2,63) (5).

Radiatio

Die adjuvante Strahlentherapie des lokal fortgeschrittenen, lymphogen, ossär und viszeral nicht metastasierten Prostatakarzinoms nach radikaler Prostatektomie konnte in prospektiv randomisierten Studien einen signifikanten Benefit bezüglich des biochemischen rezidivfreien Überlebens zeigen (6-8). Das Patientenkollektiv bezog sich auf Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom, positiven Absetzungsrändern und schlecht differenzierten Tumoren mit einem Gleason Score >8. In der SWOG-Studie (9) zeigte sich ein signifikanter Überlebensvorteil bei Patienten, die eine adjuvante Radiotherapie erhielten. Dies konnte in neueren Studien (10, 11) nicht bestätigt werden. Die SWOG-Studie wurde noch vor der PSA-Ära initiiert, was zur Folge hatte, dass die Patienten im Kontroll-arm erst im symptomatischen Stadium weitertherapiert wurden. Progressionsfreies und Gesamtüberleben korrelieren signifikant mit dem PSA-Wert zum Zeitpunkt der Salvage-Therapie, was einen möglichen Bias der Studie und somit den Unterschied im Gesamtüberleben erklären kann. Die drei Studien zeigen, dass sich die biochemische Rezidivfreiheit mit einer adjuvanten Strahlentherapie zwar signifikant erhöht, jedoch nur circa 50% der Patienten im lokal fortgeschrittenen Tumorstadium überhaupt ein biochemisches Rezidiv erleiden. Damit würden in der Hälfte der Fälle durch eine adjuvante Strahlentherapie die Patienten einer Übertherapie unterzogen. Vergleichende retrospektive Studien zeigten bei adjuvanter und Salvage-Strahlentherapie die Salvage-Therapie als unterlegen. Der PSA-Wert zum Zeitpunkt der Radiatio hat dabei einen entscheidenden Einfluss auf das onkologische Outcome. Aktuell wird bei einem PSA-Wert <0,5 ng/ml eine vergleichbare biochemische Rezidivrate erreicht wie bei der adjuvanten Therapie (12). Endgültige Érgebnisse werden prospektiv randomisierte Studien wie Radicals, RAVES, GETUG-17 und EORTC 22043-30031 zeigen.

Operatives Rezidiv-Management

Bei vielen Patienten mit einem lokalen Rezidiv nach Strahlentherapie wird direkt eine Systemtherapie mittels Androgendeprivation eingeleitet. Die Salvage-Operation stellt jedoch einen alternativen kurativen Therapieansatz dar. In früheren Studien zeigte sich bei diesem operativ anspruchsvollen Eingriff eine hohe Rate an Komplikationen, insbesondere in lokaler Nähe, wie z.B. Rektumverletzungen (13). Daher sollte die Empfehlung zur Salvage-Operation auf genauestens selektierte Patienten mit einem initialen T1-2 Tumorstadium, Ausschluss einer Metastasierung in der Bildgebung, einer Lebenserwartung von >10 Jahren und einem PSA zum Zeitpunkt der Operation von <10 ng/ml begrenzt bleiben. Werden diese Selektionskriterien streng beachtet, so können Patienten frühzeitig einer Salvage-Therapie zugeführt werden, und dies schafft die Voraussetzungen für ein gutes onkologisches Outcome. So zeigten Studien der letzten Jahre einen R1-Befund zwischen 0 und 38%, eine Begrenzung des Tumors auf die Prostata lag in bis zu 81% der Fälle vor. Die Operationszeit, operationsbedingte Komplikationen und Nebenwirkungen wie Rektumverletzungen und Blasenhalsstrikturen wurden signifikant gesenkt. In älteren Studien wurden noch Transfusionsraten von bis zu 43% beschrieben, dies ist aktuell 10-fach geringer (um ca. 4%) (13). Man darf nicht vergessen, dass das funktionelle Outcome der Salvage-Operation prinzipiell schlechter ist als bei einem primär operativen Vorgehen, dennoch liegen die Kontinenzraten bei bis zu 81%. Entscheidender Faktor ist bei einem solchen technisch anspruchsvollen Vorgehen der Operateur. Operationszeit und die histopathologische R-Situation korrelieren stark mit der Erfahrung des Operateurs. Das 10-Jahres biochemische rezidivfreie Überleben und das tumorspezifische Überleben nach Salvage-Prostatektomie liegen nach aktuellen Studien bei 28-53% und 70-83% (13).

Das metastasierte Prostatakarzinom

Das metastasierte Prostatakarzinom ist nur palliativ behandelbar. Der Therapiealgorithmus beginnt mit einer Androgendeprivation (eine chemische Kastration), die nach 12-33 Monaten jedoch zu einer Androgenresistenz und Krankheitsprogression führt. Die Karzinome werden kastrationsresistent. Die Therapie mit Docetaxel stellt eine Standardtherapie beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom dar. In der Zulassungsstudie für Docetaxel (TAX327-Studie (14)) konnte ein medianes Überleben von 18,9 Monaten für die Patienten mit 3-wöchentlicher Applikation im Vergleich zu den mit Mitoxantron behandelten Patienten (medianes Überleben: 16,5 Monate) gezeigt werden. Eine weitere Taxan-basierte Chemotherapie mit Cabazitaxel kann bei einem erneuten Tumorprogress folgen. Auch für Cabazitaxel konnte ein im Vergleich zur Therapie mit Mitoxantron verlängertes medianes Überleben um 2,4 Monate beobachtet werden. Neue Therapieansätze bieten die sogenannten Androgeninhibitoren der zweiten Generation wie Abirateronacetat und Enzalutamid. Für diese Substanzen konnte ein medianes Überleben von 14,8 Monaten im Vergleich zu Placebo (10,9 Monate) bei Abirateronacetat und 18,4 Monaten (Placebo: 13,6 Monate) bei Enzalutamid bestätigt werden.

Die Androgendeprivationstherapie (ADT) repräsentiert daher die leitlinien-empfohlene Standardtherapie auch für ossär metastasierte Patienten. Unter laufender ADT entwickelt die Mehrheit der Patienten binnen 2-4 Jahren ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom. Über 60% der Patienten entwickeln lokale Komplikationen, die eine transurethrale Resektion der Prostata, eine suprapubische oder endoluminale Harnableitung oder auch Kolostomie notwendig machen.

Operative Verfahren beim metastasierten Karzinom


Die operative Therapie (radikale Prostatektomie) wird im metastasierten Krankheitsstadium oft vernachlässigt, wenngleich diese Verfahren bei anderen soliden Tumoren wie z.B. dem Nierenzellkarzinom, Magen- und Kolonkarzinom sowie Mammakarzinom etabliert sind. Man nimmt allgemein an, dass die Tumorbiologie auf bereits existierende Metastasen zurückgeführt wird und dementsprechend die Resektion des Primärtumors die Tumorbiologie nicht positiv beeinflussen kann. In zahlreichen Studien konnte jedoch bereits belegt werden, dass eine lokale Therapie gepaart mit einer systemischen hormonablativen Therapie in einem verbesserten Überleben bei Patienten mit einem lokoregionär metastasierten Prostatakarzinom resultieren kann. Tzalepi et al. (15) zeigten anhand einer Biomarker-Expressionsanalyse, dass potentiell letale Tumorklone auch nach extensiver neoadjuvanter Therapie mit ADT und Chemotherapie in lymphogen metastasierten Prostatakarzinompatienten persistieren. Viszeral metastasierte Patienten sind daher sehr heterogen in Bezug auf das Therapieansprechen, und das mediane Überleben variiert daher nach initialer ADT zwischen 1 bis 5 Jahren.

Aufgrund der Daten von Tzalepi et al. haben wir daher die Durchführbarkeit eines multimodalen Therapieansatzes untersucht. Wir haben ebenfalls bereits Erfahrungen mit Patienten mit geringer lymphogener und ossärer und ohne viszerale Metastasierung gesammelt. Patienten, die eine solche geringe Metastasenlast aufweisen und nach 6-monatiger ADT einen signifikanten PSA-Abfall zeigen, kommen für eine zytoreduktive Prostatektomie in Frage, auf diese sollte jedoch eine adjuvante ADT zur erneuten Rezidivprophylaxe folgen. Unter diesem Therapiealgorithmus konnten die lokalen Komplikationen bei unseren Patienten stark verringert werden, die ossären Metastasen waren teilweise sogar komplett regredient. Die Komplikationsraten sind vergleichbar mit denen bei Patienten, die ein lokal begrenztes Prostatakarzinom aufweisen. Da die Operation jedoch aufgrund des organüberschreitenden Wachstums technisch anspruchsvoll ist, sollte dieses Verfahren sogenannten "High Volume"-Zentren und Operateuren mit ausreichender Expertise überlassen werden (16). Randomisierte, prospektive Studien zur Evaluation der zytoreduktiven Prostatektomie an einem größeren Patientenkollektiv fehlen bislang. Ein anderes palliatives operatives Verfahren stellt die transurethrale Resektion der Prostata (TURP) dar, ob hierbei jedoch durch den Verbleib von Prostatagewebe in situ von einer zytoreduktiven Therapie gesprochen werden kann, bleibt umstritten. Die lokale Symptomatik der Patienten wird hierbei jedoch deutlich verbessert und spiegelt sich auch in der verbesserten Lebensqualität der Patienten wider. Dies ist umso wichtiger, seit durch eine hohe Screeningrate auch immer mehr junge und körperlich aktive Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder gar metastasierten Prostatakarzinom diagnostiziert werden. Während wir in einer eigenen Fallstudie an Patienten, die unter ADT standen und bereits kastrationsresistent waren, eine nicht signifikant erhöhte Morbidität und Mortalität bei Patienten mit palliativer TURP im Vergleich zu Patienten, die eine TURP aufgrund eines benignen Befundes erhielten, feststellen konnten, zeigten Qin et al. (17) sogar, dass palliativ transurethral resezierte Patienten unter kompletter Androgenblockade ein signifikant verlängertes progressionsfreies Überleben aufwiesen. Das Gesamt-überleben wies allerdings im Vergleich zu nicht-resezierten Patienten keinen Unterschied auf. Das in dieser Studie untersuchte Patientenkollektiv wurde unter kompletter Androgenblockade und im hormonsensitiven Intervall reseziert, die ausgewählten Patienten hatten einen langsameren PSA-Abfall und einen höheren Nadir aufgewiesen als die Kontrollgruppe. Die Auswirkungen auf das progressionsfreie Überleben sind somit durch eine frühe Therapie im hormonsensitiven Krankheitsverlauf zu verstehen.

Fazit


Die Datenlage für die zytoreduktive Therapie des kastrationsresistenten metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinoms ist für eine abschließende Beurteilung bislang zu gering. Einige Untersuchungen an kleineren Patientenkollektiven legen jedoch nahe, dass sich eine lokale operative Therapie und Zytoreduktion positiv auf den Krankheitsverlauf und das progressionsfreie Überleben auswirken kann. Die biologischen Pathomechanismen sind dabei noch weitestgehend unklar. Bei den zytoreduktiven Therapien ist die Morbiditäts- und Mortalitätsrate vergleichbar mit denen der initial kurativ behandelten Patienten, jedoch sind die Operationen technisch anspruchsvoller und sollten daher nur von erfahrenen Operateuren durchgeführt werden. Die Behebung der lokalen Symptome und die gewonnene progressionsfreie Überlebenszeit steigert die Lebensqualität und ermöglicht dem immer jüngeren und körperlich fitten Patienten ein weitgehend normales Leben trotz fortgeschrittener Erkrankung. Die multimodale Therapie des heterogenen Prostatakarzinoms wird daher in Zukunft sicher eine zunehmende Rolle spielen.

 


 

Dr. med. Charlotte Piper
Assistenzärztin

Klinik für Urologie
Universitätsklinikum Aachen
Pauwelsstraße 30
52074 Aachen

Tel.: 0241/800


 

Abstract

C. Piper, D. Pfister, A. Heidenreich, Klinik und Poliklinik für Urologie, Universitätsklinikum der RWTH Aachen

Prostate cancer ist the most common malignant tumor in men and the 3rd most common cancer associated with death in men. In Germany, the expected incidence for 2014 is 70,100 new cases. Prostate cancer ist a heterogeneous disease. The majority of patients has low risk tumors. But 20-25% are diagnosed with high risk tumors. In case of advanced prostate cancer, national and european guidelines recommend radical prostatectomy with extended pelvine lymphadenectomy respective the extern radio beam therapy in combination with androgendeprivation as a standard. Since there is a high rate of positive resection margins up to 50% and a high rate of micrometastases up to 40%, surgery was not often recommended for advanced prostate cancer in the past. Today, surgery is considered as at least equal. However, patients should be aware ot the fact, that surgery or radio therapy of advanced prostate cancer is associated with a high recurrence rate. Therefore, adjuvant therapy or recurrence therapy are necessary for a curative therapy. Pursuing a multimodal strategy should be the therapeutic aim.

Keywords: advanced prostate cancer, prostatectomy, curative therapy, multimodal therapy



Literaturhinweise:

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(17) Qin et al.:Tumor Cytoreduction Results in Better Response To Androgen Ablation -- A Preliminary Report Of Palliative Transurethral Resection Of The Prostatae In Metastatic Hormone Sensitive Prostate Cancer, Urol. Oncol: Seminars and Original Investigations 20 (2012) 145-149.

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