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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. September 2014

ADO: 11. - 13. September 2014, Frankfurt am Main

Therapie des BRAF-mutierten Melanoms: State of the Art

Die Melanomtherapie ist eine Herausforderung im klinischen Alltag. Darum „lerne den Tumor besser kennen, lerne die Patienten besser kennen und lerne die potenziellen Nebenwirkungen der verschiedenen Therapieoptionen besser kennen“, sagte Prof. Carola Berking, München.

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Wichtig für die Therapieentscheidung ist auch die Lebenserwartung der Patienten sowie deren Akzeptanz von Risiken durch Nebenwirkungen einer Therapie, ihre Mobilität und Komorbiditäten.

Für die zielgerichtete Therapie stehen zunehmend mehr Medikamente zur Verfügung, die auch ein unterschiedliches Nebenwirkungsspektrum aufweisen. Bei Dabrafenib stehen die palmoplantare Hyperkeratose (36%), Hautausschlag (30%) im Vordergrund, gefolgt von Arthralgien (19%), Fatigue (18%) und Pyrexie (16%). Bei Vemurafenib hingegen ist die Arthralgie die häufigste Nebenwirkung (49%), gefolgt von Hautausschlag (36%), Fatigue (33%), Photosensitivität (30%) und Übelkeit (30%). Das Vorliegen von Hirnmetastasen ist ein weiterer Aspekt, der die Therapieentscheidung beeinflusst. Aus der BREAK-MB-Studie gibt es Hinweise, dass Dabrafenib bei Patienten mit Hirnmetastasen gut wirksam ist - sowohl bei jenen ohne als auch mit lokaler Vorbehandlung (keine lokale Vortherapie: objektives intracraniales Ansprechen (OIRR) 39,2%, objektives Ansprechen (ORR) 37,8%; mit lokaler Vortherapie: OIRR 30,8%, ORR 30,8%). Das progressionsfreie Überleben lag bei 16,1 bzw. 16,6 Wochen, das Gesamtüberleben bei 33,1 bzw. 31,4 Wochen.

Wichtige Fragen bei einer Resistenz, die nach wenigen Monaten bis Jahren auftreten kann: Ist eine Resistenz bei der Mehrheit der Metastasen vorhanden oder nur bei einzelnen Klonen, soll die Therapie weiter geführt werden (beyond progression), ist eine Kombination mit anderen Substanzen wie Immuncheckpoint-Inhibitoren eine Alternative oder sollte auf ein Konkurrenzpräparat umgestellt werden.


Kasuistiken

75-jähriger Patient mit intraspinalen Metastasen

Prof. Ralf Gutzmer, Hannover, präsentierte den Fall eines 75-jährigen Patienten, der auf Dabrafenib ein sehr gutes Ansprechen zeigte mit kompletter Remission intraspinaler Metastasen. Ihm wurde 1994 ein malignes Melanom, Tumordicke 0,87 mm mit Ulzeration am Rücken entfernt, vorstellig wurde er 9/2013 mit Rückenschmerzen und Bewegungseinschränkungen der Beine. Im MRT zeigten sich mehrere Raumforderungen im Rückenmark und es wurde eine histologisch gesicherte Melanommetastase, BRAF V600E mutiert, entfernt. Das übrige Staging war unauffällig. Rationale für die Dabrafenib-Therapie waren das in BREAK-MB beobachtete intrakranielle Ansprechen auf Dabrafenib. An Nebenwirkungen entwickelte der Patient Diarrhoe, verruköse Läsionen an der Haut und schmerzhafte Hyperkeratosen plantar. Nach 6 Monaten Therapie waren Diarrhoen unverändert, die kutanen Papillome weitestgehend rückläufig und die schmerzhaften Hyperkeratosen plantar unverändert. Die Schwierigkeiten beim Gehen hatten sich durch Krankengymnastik und Ausgleich einer Fußheberschwäche links durch eine Schiene gering gebessert. Insgesamt war seine Lebensqualität gut und die Nebenwirkungen erträglich.

72-jährige Patientin - Beispiel für Treatment beyond progression

Als 2. Fall stellte er eine 72-jährige Patientin vor, die zunächst ein gutes Ansprechen auf Dabrafenib gezeigt hatte, dann progredient wurde, aber auch Progress mit Dabrafenib weiter behandelt wurde, da sie eine Immuntherapie wegen einer bestehenden Sarkoidose ablehnte. In 3/2010 wurde die Erstdiagnose eines Sup. spreitenden Melanoms bei positivem SLN gestellt wurde. Nach Auftreten multipler Haut- und Lymphknotenfiliae an Bein und Unterbauch (BRAF V600 mutiert) in 7/2011 wurde sie in die BREAK3-Studie eingeschlossen und in den Dabrafenib-Arm randomisiert. 5 Monate später (12/2011) wurden erstmals 2 neue Melanommetastasen am rechten Bein exzidiert, die Dabrafenib-Therapie aber nach Appoval des Medical Monitor fortgesetzt. Im März 2012 kam es zum Progress weiterer subkutaner Metastasen an Ober- und Unterschenkel rechts, und Dabrafenib wurde schließlich im Mai 2012 abgesetzt nach zunehmendem Progress. Ipilimumab wurde wegen der Sarkoidose von der Patientin abgelehnt und sie verstarb im März 2013 am Melanom.

Jüngere Patientin metastasiertes Stadium IV - unterschiedliches Ansprechen der Metastasen

Wie wichtig es ist, Fernmetastasen histologisch zu sichern, demonstrierte Prof. Dirk Schadendorf, Essen, am Fall einer jüngeren Patientin (Jahrgang 1963), bei der im November 2004 ein Melanom (cervikal rechts, TD 0,85 mm) diagnostiziert wurde. Es bestanden keine weiteren Nebenerkrankungen, außer einem hormonellen Kontrazeptivum nahm sie keine Medikamente ein. Im Mai 2011 stellte sie sich mit einer Satellitenmetasatse cervikal rechts am Hauttumorzentrum Essen vor. Im Juli 2011 wurde ein metastasiertes Melanom (Stadium IV) mit multiplen Lymphknotenfiliae, kutane und subkutane Filiae, intramammäre Filiae, Lungenfiliae und Verdacht auf Leberfiliae diagnostiziert. Die BRAF-Testung ergab eine BRAF V600 Mutation. Im August wurde eine Therapie mit Dabrafenib im Rahmen der BREAK-3-Studie eingeleitet. Im November 2011 zeigte sich im CT ein komplettes Ansprechen aller Läsionen bis auf die Filia in der Leber. Die singuläre Leberfilia wurde exzidiert und stellte sich in der Histologie als fokale noduläre Hyperplasie heraus, die am ehesten auf die Einnahme von Kontrazeptiva zurückzuführen ist. Die Patientin war auch 34 Monate nach Therapieeinleitung stabil, jedoch wurde die Studienmedikation wegen Zeichen einer diastolischen Dysfunktion II° pausiert und nach 12 Tagen nach Herzechokontrolle mit normalem Befund wieder induziert in reduzierter Dosis mit 100 mg bid. In dieser Zeit war ein Nodus am linken Oberschenkel aufgetreten, der sich histologisch als Melanom-Metastase herausstellte. Auch diese Patientin wurde weiter mit Dabrafenib behandelt (ab Mai 2014 wieder mit der empfohlenen Dosierung von 150 mg bid) und im Staging im August 2014 konnte eine Vollremission bestätigt werden.

as

GSK-Satellitensymposium "State of the Art - Therapie des BRAF-positiven metastasierten Melanoms" im Rahmen des ADO 2104, Frankfurt, 12.9.2014

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