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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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24. April 2014

Therapie der myelombedingten Nierenerkrankung

K. C. Weisel, Abt. Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmonologie, Universitätsklinik Tübingen.

Das akute Nierenversagen und die Nierenfunktionsstörung sind häufige Komplikationen des Multiplen Myeloms. Mehr als die Hälfte der Myelompatienten weist eine Einschränkung der Nierenfunktion bei Erstdiagnose oder während des weiteren Therapieverlaufes auf. Trotz der konsequenten Einführung der neuen Substanzen in die Myelombehandlung bleibt die Nierenfunktionseinschränkung ein unabhängiger prognostischer Faktor und korreliert mit einer ungünstigeren Prognose der Patienten. Eine Schlüsselrolle in der Behandlung niereninsuffizienter Myelompatienten kommt der raschen und konsequenten Therapieinitiierung zu. Die effektive Kontrolle der Erkrankung führt zu einer Reduktion der freien Leichtketten als direkt nephrotoxische Agenzien. Die heutigen Behandlungskonzepte können in der Mehrheit der Patienten eine nachhaltige Verbesserung der Nierenfunktion erzielen und auch bei dialyseabhängigen Patienten eine Dialysefreiheit erreichen.

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Die myelombedingte Nierenerkrankung

Je nach zugrunde gelegter Definition besteht bei etwa der Hälfte der Mye-lompatienten bei Erstdiagnose eine Nierenfunktionseinschränkung mit Reduktion der glomerulären Filtrationsrate (GFR). Ca. 30% zeigen einen Kreatininwert von > 1,5 mg/dl und etwa 20% einen Kreatininwert von > 2,0 mg/dl auf, der als eines der sog. CRAB-Kriterien (Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie und Knochenerkrankung) eine Behandlungsindikation des Multiplen Myeloms darstellt (1, 2). Trotz dieses noch immer gültigen Grenzwertes ist das Serum-Kreatinin ein ungenauer Parameter, um die Nierenfunktion zu dokumentieren. Stark abhängig von Alter, Geschlecht und Muskelmasse kann ein Serumkreatinin von 1,5 mg/dl einer GFR von 20-90 ml/min entsprechen (3).

Die Berechnung der GFR zeigt wesentlich genauer die tatsächliche Nierenfunktion an. Sie wird in der Praxis entweder aus dem 24 h Urin berechnet oder als MDRD (modification of diet in renal disease)-GFR oder nach der Cockroft-Gault Formel abgeschätzt. Die GFR beträgt bei nierengesunden Patienten 90-130 ml/min/1,73 m² (3).

Die Bewertung einer Nierenfunktionsstörung wird nach der Einschränkung der MDRD-GFR empfohlen (Tab. 1). Zur Beurteilung des Ansprechens einer myelombedingten Nierenerkrankung wurde eine neue Definition geschaffen, die nun eine renale komplette Remission von einer renalen partiellen Remission und einer renalen minimalen Remission unterscheidet (Tab. 2) (2).

 

Tab. 1: Klassifikation der chronischen Nierenerkrankung. CKD=chronic kidney disease

 

Tab. 2: Definition der renalen Remission beim Multiplen Myelom.
 

Die häufigste Ursache einer myelombedingten Nierenerkrankung ist die sogenannte Cast-Nephropathie. Durch den Überfluss an glomerulär filtrierten freien Leichtketten durch das Vorliegen eines Myeloms können diese nicht mehr vollständig im proximalen Tubulus reabsorbiert werden. Es kommt somit zum Ausfällen der freien Leichtketten im distalen Tubulus gemeinsam mit dem Tamm-Horsfall-Protein, das in seiner physiologischen Funktion der Abwehr aufsteigender Harnwegsinfekte dient. Das Ausfällen dieser Fusionsproteine aus freier Leichtkette und Tamm-Horsfall-Protein führt zur Formation gallertartiger Casts und somit zur mechanischen Okklusion der distalen Tubuli (4). Resultat der mechanischen Okklusion ist der Untergang der Tubuluszellen mit nachfolgendem fibrotischen Umbau und irreversibler Nierenschädigung. Neben diesem dominierenden pathophysiologischen Prozess kommt es auch im proximalen Tubulus zur Nierenschädigung: Hier werden die freien Leichtketten durch den Megallin-Cubulin-Rezeptor internalisiert. Kommt es zur exzessiven Endozytose durch ein hohes Maß anflutender sezernierter Leichtketten, führt dies zur Aktivierung von NFKB, zur Transkription proinflammatorischer Zytokine und ebenfalls zur tubulointerstitiellen Fibrose (4, 5).

Das Ausmaß der Nierenschädigung ist nicht direkt mit der Höhe der freien Leichtketten im Serum korreliert. Zwar nimmt die Anzahl der Präzipitate generell zu, wenn die freien Leichtketten im Serum ansteigen, dennoch ist die toxische Wirkung einer bestimmten Leichtkette auf die Niere unterschiedlich und hängt von der variablen Region der einzelnen Kette sowie von weiteren Kofaktoren ab. So wird das Ausmaß der Castformation durch den individuellen isoelektrischen Punkt, dem pH-Wert und der Kalziumkonzentration im distalen Tubulus, der Affinität der CDR3 Region der freien Leichtkette zu dem Tamm-Horsfall-Protein und der tubulären Flussrate bestimmt. Dies erklärt, warum manche Patienten mit exzessiv hohen Leichtkettenwerten nur milde Nierenfunktionseinschränkungen, andere hingegen bei eher niedrigen Werten schon erhebliche Funktionseinschränkungen erleiden können (4).

Neben der direkten toxischen Wirkung der freien Leichtketten kann die myelombedingte Nierenschädigung durch weitere Kofaktoren negativ verstärkt werden. So aggravieren Dehydratation, Hyperkalzämie, Einsatz von nichtsteroidalen Antiphlogistika und Kontrastmittel eine akute Nierenschädigung. Entsprechend der Pathophysiologie der myelombedingten Nierenerkrankung wird deutlich, dass ein erfolgreiches Beherrschen dieser Komplikation ein rasches und konsequentes Behandeln der zugrundeliegenden Erkrankung erfordert, um die Expositionszeit der Niere gegenüber den Leichtketten zu minimieren und eine irreversible Fibrosierung zu vermeiden. Gleichzeitig gilt es, die genannten Kofaktoren konsequent auszuschalten.

Noch heute hat die Nierenfunktionseinschränkung für die Myelompatienten prognostische Bedeutung. In mehreren Studien wurde gezeigt, dass eine Einschränkung der Nierenfunktion mit einem verminderten Gesamtüberleben der Patienten einhergeht. Im Falle einer Wiederherstellung der Nierenfunktion gleicht sich jedoch die Prognose wieder der nierengesunder Patienten an. Die meisten dieser Untersuchungen wurden vor Einführung der neuen Substanzen in die Myelomtherapie durchgeführt. Doch auch wenn sich die Prognose der Patienten insgesamt und auch der mit eingeschränkter Nierenfunktion deutlich verbessert hat, bleibt die Nierenfunktionseinschränkung relevant. So zeigten Bringhen et al. in einer Metaanalyse von 1.435 Patienten über 65 Jahren, die in europäischen Phase-III-Studien teilgenommen haben, in denen Melphalan und Prednison alleine oder in Kombination mit Bortezomib und oder Thalidomid verabreicht wurden, dass ein Serum-Kreatinin von > 2,0 mg/dl ein unabhängiger negativer Prognosefaktor für das Gesamtüberleben der Patienten war (6).

Klinische Ausgangssituation


Die myelombedingte Nierenerkrankung ist häufig Ausdruck einer hohen Tumorlast und einer fortgeschrittenen Erkrankungssituation. In dieser Patientengruppe akkumulieren Hochrisikopatienten, es kommt häufiger zu Infektionen und schwerwiegenderen Elektrolytentgleisungen und es wird eine höhere Rate an frühen Todesfällen im Vergleich zu nierengesunden Patienten dokumentiert.

Neben der raschen und konsequenten Therapieinitiierung sollte stets der Grundsatz gelten, dass niereninsuffiziente Patienten behandelt werden wie Nierengesunde. So sollte grundsätzlich keinem Patienten mit myelombedingter Nierenerkrankung eine Substanz oder ein Therapiekonzept vorenthalten werden.

Systemtherapie der myelombedingten Nierenerkrankung

Primärtherapie

Die rasche und konsequente Einleitung einer systemischen Chemotherapie zur Myelomkontrolle ist das primäre Ziel bei Vorliegen einer Nierenfunktionseinschränkung durch eine Cast-Nephropathie (1, 2). Die Induktionsbehandlung bei Patienten unter 70 Jahren mit dem Ziel eines Hochdosistherapiekonzeptes sollte wie bei nierengesunden Patienten eine Bortezomib-basierte Kombinationsbehandlung über 3-4 Zyklen sein. Die IMWG empfiehlt aufgrund der vorliegenden Daten, Patienten mit Multiplem Myelom und eingeschränkter Nierenfunktion primär mit der Kombination von Bortezomib und Dexamethason in einer Dosis von Bortezomib 1,3 mg/m² Tag 1, 4, 8, 11 (3 Wochen Zyklus) und Dexamethason 20 mg Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, 12 zu behandeln (2). Vor Hochdosistherapie setzt sich jedoch die Tripletkombination nachhaltig durch (7). Daher sollte in dieser Therapiesituation zum Beispiel eine Kombination von Bortezomib mit Adriamycin und Dexamethason (PAD) oder Bortezomib mit Cyclophosphamid und Dexamethason (VCD) gewählt werden. Einer Cyclophosphamid-basierten Stammzellmobilisierung folgen dann 1-2 Zyklen einer Hochdosis-Melphalantherapie mit nachfolgender autologer Blutstammzelltransplantation. Sollte ein Erhaltungstherapiekonzept angestrebt werden, ist dies mit den verfügbaren Substanzen grundsätzlich auch bei niereninsuffizienten Patienten möglich. Bortezomib kann ohne Dosisanpassung bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz verabreicht werden (Tab. 3). Studien haben eine vergleichbare Effektivität der Substanz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu nierengesunden Patienten gezeigt. Die große Phase-III-Zulassungsstudie zum Vergleich von Bortezomib versus Dexamethason in der Therapie des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms zeigte, dass bei vergleichbarer Effektivität die Zeit bis zur Progression (TTP) und das Gesamtüberleben (OS) der Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min vergleichbar zu den Patienten mit einer Kreatinin-Clearance > 50 ml/min war, auch wenn es einen Trend zu einem etwas ungünstigeren Überleben gab (8). Die Toxizität von Bortezomib wird in einigen Studien als vergleichbar mit der nierengesunden Population angegeben, in anderen Publikationen wird auf eine erhöhte Rate von unerwünschten Ereignissen, schweren unerwünschten Ereignissen und Abbruch der Medikation hingewiesen. Auch für die Kombination von Bortezomib mit liposomalem Doxorubicin wurde eine vergleichbar hohe Effektivität und eine signifikante Rate an Nierenfunktionsverbesserungen bei allerdings etwas erhöhter Toxizität gezeigt (9).

Adriamycin kann ohne Dosisanpassung auch bei niereninsuffizienten Patienten verwendet werden. Für Cyclophosphamid ist eine Anpassung der Dosis an die Nierenfunktion entsprechend der gültigen Fachinformation erforderlich. Für dialysepflichtige Patienten kann das Medikament ohne Dosisreduktion verabreicht werden, wenn 12 Stunden nach der Gabe eine konventionelle Dialyse (4 Stunden, high-flux Filter) durchgeführt wird (Tab. 3).

 

Tab. 3: Einsatz ausgewählter Myelomtherapeutika und deren Dosisanpassung bei Nierenfunktionseinschränkung. GFR=glomeruläre Filtrationsrate, HD=Hochdosis
 

Nachdem die Hochdosistherapie mit Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation in ersten Studien mit einer hohen Morbidität und Mortalität bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verbunden war, wurde sie in einer dosisreduzierten Form nun auch als therapeutischer Standard bei Nierenfunktionseinschränkung etabliert. Wie Raab et al. aus der Heidelberger Gruppe gezeigt haben, erreichen auch dialysepflichtige Patienten vergleichbare Ergebnisse mit einer Hochdosistherapie wie Nierengesunde (10). Wird eine Hochdosistherapie bei einer Kreatinin-Clearance < 60 ml/min durchgeführt, wird eine Dosis von 100-140 mg/m² Melphalan empfohlen, bei dialysepflichtigen Patienten 100 mg/m² (Tab. 3) (2). Das Vorliegen einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte keinesfalls bedeuten, dass ein Patient von einem Hochdosistherapiekonzept ausgeschlossen wird.

Die Intergration von Bortezomib in ein primäres Hochdosiskonzept führt zur nachhaltigen Prognoseverbesserung niereninsuffizienter Myelompatienten. Die Auswertung der GMMG-HD4/HOVON65-Studie, die eine Bortezomib-basierte Induktionstherapie (PAD) gefolgt von einer Hochdosis-Melphalan-Therapie und nachfolgender Bortezomib-Erhaltungstherapie mit einer konventionellen Induktion (Vincristin, Adriamycin, Dexamethason, VAD), einer Hochdosistherapie und einer Thalidomid-Erhaltungstherapie randomisiert in 827 Patienten verglichen hat, kam zu dem Ergebnis einer eindrucksvollen Prognoseverbesserung unter Bortezomib-haltiger Therapie von insgesamt 81 Patienten, die in die Studie mit einem Serumkreatinin von > 2 mg/dl eingeschlossen wurden (11). So betrug das Gesamtüberleben der Patienten mit Serum Kreatininwerten > 2 mg/dl nach 3 Jahren 74% im Bortezomib-haltigen PAD Arm im Vergleich zu 34% im konventionellen VAD-Arm (p<0.001). Auch das progressionsfreie Überleben war signifikant besser im PAD-Arm im Vergleich zum VAD-Arm (48% versus 16% nach 3 Jahren). Hinsichtlich des renalen Ansprechens sowie hinsichtlich des Myelomansprechens war der PAD-Arm dem konventionellen VAD-Arm überlegen (renales Ansprechen 81% versus 63%, Gesamtansprechrate 64% versus 89%).

Patienten, die sich bei Erstdiagnose nicht für eine Hochdosistherapie qualifizieren (Patienten > 70 Jahre) sollten bei Nierenfunktionseinschränkung entweder eine Kombinationstherapie aus Bortezomib und Dexamethason oder eine konventionelle, Melphalan-basierte Chemotherapie nach dem VMP-Schema (Bortezomib, Melphalan, Prednison) erhalten. Die internationale "Myeloma Working Group" (IMWG) empfiehlt in der jüngsten Konsensus-Leitlinie eine Reduktion der oralen Melphalan Dosis (0,15-0,25 mg/kg/Tag für 4-7 Tage alle 4-6 Wochen) um 25% bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 15 und 60 ml/min und eine Reduktion auf 50% der Dosis bei einer Kreatinin-Clearance von < 15 ml/min (Tab. 3) (2). Die Limitation der Melphalan Dosierung bei Niereninsuffizienz liegt in der Zytopenie. Die deutsche Fachinformation empfiehlt eine Dosisreduktion des oralen Melphalan auf 50% bei einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 50 ml/min. Hierbei ist dann in Abhängigkeit von der Zytopenie eine Dosiskorrektur nach oben möglich. Grundsätzlich muss der Einsatz von konventionell dosiertem Melphalan bei eingeschränkter Nierenfunktion engmaschiger überwacht werden, als dies bei Nierengesunden der Fall ist. In der VISTA-Studie zum Vergleich von VMP mit Melphalan Prednison (MP) zeigte sich auch für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, dass die TTP und das OS für Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 50 ml/min dem MP-Arm überlegen war. Die Reversibilität der Nierenfunktionseinschränkung wurde im VMP-Arm mit 44% verglichen mit 34% im Standardarm angegeben (8). Bezüglich der Toxizität bleibt anzumerken, dass darauf geachtet werden sollte, die obligate Aciclovir-Prophylaxe bei der Bortezomib-Therapie ebenfalls der Nierenfunktion anzupassen. Die Ergebnisse ausgewählter Studien zum Einsatz von Bortezomib-haltigen Regimen in der Erstbehandlung des Myeloms sind in Tabelle 4 zusammengefasst.

 

Tab. 4: Ausgewählte Studien zum Einsatz von Bortezomib bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplen Myelom und eingeschränkter Nierenfunktion. RR=Response Rate, TTP=Time to Progression, OS=Overall Survival, n.e.=nicht evaluiert, Dox=Doxorubicin, B=Bortezomib, AE=Adverse Event, SAE=Serious Adverse Event
 

Durch die Veröffentlichung erster Ergebnisse der IFM0701/MM-020-Studie für die Erstbehandlung von Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind, wurde kürzlich die kontinuierliche Behandlung mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig-dosiertem Dexamethason als neue Standardbehandlung für diese Patientengruppe etabliert, nachdem ein signifikanter Vorteil hinsichtlich des progressionsfreien und des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Standardtherapie nach dem MPT (Melphalan, Prednison, Thalidomid) Schema gezeigt wurde. In diese größte, jemals in dieser Indikation durchgeführten Studie mit mehr als 1.600 Patienten, wurden Patienten mit allen Graden der Nierenfunktionseinschränkung, die nicht dialysepflichtig waren, eingeschlossen. Subgruppenanalysen für diese Patientenpopulation werden erwartet. Nach Zulassung der Kombinationstherapie aus Lenalidomid und Dexamethason auch für die Erstbehandlung stünde eine weitere, sehr effektive Behandlungsoption auch für nierenfunktionseingeschränkte Patienten als neuer therapeutischer Standard zur Verfügung. Zu beachten ist hier, dass Lenalidomid als Substanz, die renal eliminiert wird, entsprechend der Fachinformation in der Dosierung an die Nierenfunktion angepasst werden muss (Tab. 3).

Die Zulassungsstudien MM009 und MM010 zum Vergleich von Lenalidomid und Dexamethason mit Dexamethason alleine haben in Subgruppenanalysen für niereninsuffiziente Patienten vergleichbare Ansprechraten und Ansprechqualitäten gezeigt. Die TTP, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben waren für die niereninsuffizienten Patienten ebenfalls mit den Daten für nierengesunde Patienten vergleichbar. Eine Erholung der Nierenfunktion wurde in 68% der Patienten dokumentiert. Bezüglich der Toxizität zeigten Patienten mit einer Kreatinin-Clearance < 30 ml/min eine erhöhte Rate an Thrombopenien (12). Weitere Studien konnten die Ergebnisse zur Effektivität und Erholung der Nierenfunktion bestätigen (13-15). Bezüglich der Toxizität sollte darauf geachtet werden, dass die obligate Antikoagulation bei Lenalidomid-basierten Therapieregimen ebenfalls an die Nierenfunktion angepasst wird. Lenalidomid stellt daher auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz eine effektive und gut zu applizierende Therapieoption dar, Ergebnisse ausgewählter Studien zur Rezidivbehandlung sind in Tabelle 5 zusammengefasst.

Auch das MPT Protokoll steht für die Erstbehandlung zur Verfügung. Thalidomid muss aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften nicht an die Nierenfunktion angepasst werden (Tab. 3). Kastridis et al. zeigten eine Reversibilität eines akuten Nierenversagens in 80% der Patienten bei Erstdiagnose mit einem Thalidomid und Deaxmethason-haltigem Regime, das teilweise mit Bortezomib kombiniert wurde (16). Die Toxizitäten, die bislang bei niereninsuffizienten Patienten publiziert wurden, sind mit denen von Nierengesunden vergleichbar.

Eine weitere, in der Ersttherapie zugelassene, aber auch in der Rezidivtherapie vielfach eingesetzte Substanz ist Bendamustin. Bendamustin ist bei Niereninsuffizienz applizierbar und kann ohne Dosisanpassung bis zu einer Kreatinin-Clearance von 10 ml/min verabreicht werden (Tab. 3).

Grundsätzlich ist gerade bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion der konsequente Einsatz der neuen Substanzen in der Myelomtherapie von entscheidender Bedeutung. Allen drei Medikamenten (Bortezomib, Thalidomid und Lenalidomid) ist die wichtigste Eigenschaft gerade für die Behandlung niereninsuffizienter Patienten anheim: Eine rasche Wirksamkeit mit einer mittleren Zeit bis zum ersten Ansprechen von 4-6 Wochen. Dies ist die Grundlage für eine rasche Reduktion der Tumorlast und die Möglichkeit zur Erholung der Nierenfunktion.

Rezidivtherapie

Auch in der Rezidivtherapie gilt, dass die Therapie nierenfunktionseingeschränkter Patienten grundsätzlich wie die nierengesunder geplant werden kann. Derzeit gibt es, anders als in der Primärbehandlung, keine festen Leitlinien, wann eine Rezidivbehandlung initiiert werden muss. Grundsätzlich gilt auch hier die Orientierung an den CRAB-Kriterien, wobei gerade für Patienten mit einem akuten Nierenversagen oder einer Nierenfunktionseinschränkung bei Erstdiagnose eine eher frühzeitige Initiierung einer Rezidivtherapie bedacht werden sollte, um eine erneute relevante Verschlechterung der Nierenfunktion zu vermeiden. Alle für die Rezidivbehandlung zugelassenen Substanzen können, wie auch oben bereits bei der Erstbehandlung beschrieben, eingesetzt werden. Neu zugelassen für die Behandlung der Therapie des rezidivierten und refraktären Myeloms ist Pomalidomid. Die Zulassung der Substanz beruht auf den Ergebnissen einer großen Phase-III-Studie (MM-003) mit 455 Patienten, in der die Kombination aus Pomalidomid und niedrig-dosiertem Dexamethason randomisiert mit hochdosiertem Dexamethason verglichen wurde (7). In eine refraktäre Patientenpopulation mit im Median 5 Vortherapien wurde mit der Kombinationstherapie aus Pomalidomid und niedrig-dosiertem Dexamethason ein signifikanter Vorteil im progressionsfreien (4,0 versus 1,9 Monate) und im Gesamtüberleben (12,7 versus 8,1 Monate) erreicht. In die Studie wurden Patienten mit milder, aber nicht höhergradiger Niereninsuffizienz eingeschlossen, die GFR, die für einen Einschluss in die Studie benötigt wurde, lag bei 45 ml/min. 31% und 39% der Patienten wiesen im Pomalidomid/Dexamethason und respektive im hochdosierten Dexamethason-Arm eine eingeschränkte Nierenfunktion GFR 45-59 ml/min) auf. Eine Subgruppenanalyse dieser Population zeigte einen vergleichbaren Vorteil im progressionsfreien und im Gesamtüberleben wie für die Gesamtpopulation der Studie. Es wurde keine Toxizitätsrate für die Subgruppe nierenfunktionseingeschränkter Patienten beobachtet. Derzeit finden Studien in Europa und den USA statt, die den Einsatz von Pomalidomid in Kombination mit niedrig-dosiertem Dexamethason bei Nierenfunktionsstörungen einschließlich der dialysepflichtigen Niereninsuffizienz prüfen (MM-008- und MM-013-Studie). Sollte ein Studieneinschluss in eine der Studien nicht möglich sein, kann die Substanz unter Beachtung der Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweisen der gültigen Fachinformation auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Anwendung finden (Tab. 3).

In den USA bereits zugelassen und in Europa über ein Einzelfallprogramm verfügbar ist der zweite Proteasomeninhibitor Carfilzomib. Carfilzomib hat als Monosubstanz bei Patienten mit rezidiviertem und refraktären Multiplen Myelom ein Gesamtansprechen von 23% mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 3,7 und einem medianen Gesamtüberleben von 15,6 Monaten erreicht (18). Carfilzomib wird in Kombinationen in Studien bis hin zur Erstlinienbehandlung eingesetzt und erreicht hier sehr vielversprechende Ergebnisse. Für die Applikation der Substanz bei Nierenfunktionseinschränkung bis hin zur dialysepflichtigen Niereninsuffizienz ist keine Dosisreduktion erforderlich (Tab. 3) (19). Zu beachten ist auch hier, dass die obligate antivirale Prophylaxe gegebenenfalls an die Nierenfunktion angepasst werden muss.

 

Tab. 5: Ausgewählte Studien zum Einsatz von Lenalidomid bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Multiplen Myelom und eingeschränkter Nierenfunktion. RR=Response Rate, TTP=Time to Progression, OS=Overall Survival, n.e.=nicht evaluiert, n.s.=nicht signifikant verändert

Extrakorporale Therapien

Die Reduktion der freien Leichtketten ist durch extrakorporale Elimination möglich und kann eine wertvolle Option in Begleitung zur stets vorrangigen Systemtherapie sein. Lange galt die Plasmapherese in den ersten 1-2 Therapiewochen bei Cast-Nephropathie als mögliche Begleitmaßnahme mit dem Zweck Leichtkettenelimination, nachdem in einzelnen Fallberichten ein positiver Effekt auf die Erholung der Nierenfunktion dokumentiert wurde. Zwei randomisierte Studien haben dann keinen positiven Effekt der Plasmapherese im Vergleich zu konventionellen Therapiemaßnahmen herausarbeiten können, so dass die Plasmapherese heutzutage als nicht ausreichend effektiv angesehen werden kann. Die IMWG empfiehlt daher auch nicht den Einsatz der Plasmapherese zur Behandlung der Cast-Nephropathie (2).

Eine wichtige Limitation der Plasmapherese ist das geringe Austauschvolumen. Eine neue Methode zur effektiven Elimination freier Leichtketten aus dem Serum ist die sogenannte high cut-off Dialyse mit einer neuen Hämodialysemembran, die eine Elimination von großen Mengen freier Leichtketten erlaubt. Parallel zur Chemotherapie konnte bei dialysepflichtigen Patienten eine Erholung der Nierenfunktion verbunden mit einer Dialysefreiheit in über 80% der Patienten erzielt werden. In eigenen Daten konnten wir zeigen, dass die Zeit bis zur Leichkettenreduktion unter eine kritische Grenze von 500 mg/l auch unter dem Einsatz der neuen Substanzen mit einem raschen Therapieansprechen weiter verkürzt und somit die Expositionszeit der Niere gegenüber den toxischen Leichtketten minimiert wird. Die mediane Zeit bis zur Dialyseunabhängigkeit betrug 14,5 Tage (20). In einer europaweiten Studie wurde der Einsatz dieser Dialysemembran bei Patienten mit Erstdiagnose eines Multiplen Myeloms und dialysepflichtigem akuten Nierenversagen randomisiert gegen eine Standarddialyse unter gleichzeitiger Applikation einer Bortzomib-haltigen Chemotherapie in beiden Therapiearmen geprüft, Ergebnisse werden erwartet.

Fazit

Die Behandlung der Niereninsuffizienz stellt eine diagnostische und therapeutische Herausforderung in der Versorgung von Patienten mit Multiplem Myelom dar. Liegt die Ursache der Niereninsuffizienz in der durch die toxischen Leichtketten verursachten Cast-Nephropathie, ist die rasche Initiierung einer Systemtherapie verbunden mit dem Ausschalten nephrotoxischer Kofaktoren von höchster Priorität, um die Nierenfunktion wiederherzustellen und die Prognose des Patienten nachhaltig zu verbessern. Grundsätzlich ist die Therapie niereninsuffizienter Patienten gleich wie die der nierengesunder Patienten. Derzeitiger Standard in der Erstbehandlung ist eine Bortezomib-haltige Therapie, entweder als Induktionstherapie vor einem Hochdosiskonzept oder in einem konventionellen Kombinationsregime bei Patienten, die sich nicht für ein primäres Hochdosiskonzept eignen. Bevorstehende neue therapeutische Standards wie die Inklusion von Lenalidomid-haltigen Regimen in die Erstbehandlung erlauben ebenfalls einen konsequenten Einsatz bei nierenfunktionseingeschränkten Patienten. Neue Substanzen in der Rezidivbehandlung wie Pomalidomid und Carfilzomib zeigen vielversprechende Ergebnisse unabhängig von einer bestehenden Nierenfunktionseinschränkung. Dosisanpassungen, auch in der Begleittherapie müssen berücksichtigt und eine engmaschige Überwachung der Patienten gewährleistet sein. Für die prognostisch besonders ungünstige Gruppe der primär dialysepflichtigen Patienten stellt die zusätzlich zur Systemtherapie durchgeführte extrakorporale Leichtkettenelimination eine vielversprechende Option dar, um die Wiederherstellung der Nierenfunktion zu erreichen.


 

 

PD Dr. med. Katja Christina Weisel

Universitätsklinik Tübingen
Abt. Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmonologie
Otfried-Müller-Straße 10
72076 Tübingen

Tel.: 07071/298 92 00
Fax: 07071/295 59 1
E-Mail: katja.weisel@med.uni-tuebingen.de



Abstract


K. C. Weisel, Abt. Hämatologie, Onkologie, Immunologie, Rheumatologie und Pulmonologie, Universitätsklinik Tübingen


Acute kidney injury and renal impairment are one of the most common complications in multiple myeloma disease. More than half of the myeloma patients suffer from renal impairment during primary diagnosis or further disease course. Despite the introduction of novel agents in myeloma treatment, renal impairment remains a prognostic factor and still correlates with impaired prognosis. However, all current treatment strategies are available for renally impaired patients. Key issue is the rapid and consequent treatment introduction allowing effective myeloma control and consecutive depletion of toxic light chains responsible for kidney injury. Current treatment concepts lead to sustained renal recovery in a large proportion of patients including those with dialysis dependent renal failure.

Keywords: Multiple Myeloma, renal impairment, dialysis




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