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27. August 2003

Chronisch myeloische Leukämie

Therapie der Chronisch myeloischen Leukämie (CML): Aktuelle Aspekte

Dr. med. Nikolas von Bubnoff, III. Medizinische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

Die Aufklärung der molekularen Pathogenese der chronisch myeloischen Leukämie ermöglichte die Entwicklung einer maßgeschneiderten molekularen Therapie. Der klinische Einsatz des Kinaseinhibitors Imatinib (Glivec, STI571) resultierte in beeindruckenden Ansprechraten in der Therapie Philadelphia-Chromosom-positiver Leukämien. Da jedoch die Nachbeobachtungszeiten noch kurz sind, und Resistenzen gegenüber Imatinib beobachtet werden, sind die Therapieentscheidungen für CML-Patienten komplexer geworden. Diese Zusammenfassung fokussiert auf die Konsequenzen der Verfügbarkeit von Imatinib in der Therapie der CML auf die therapeutischen Entscheidungen in der chronischen Phase der Erkrankung.
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Die Entdeckung zur Aufklärung der molekularen Pathogenese der CML erfolgte 1960 durch den Nachweis des Philadelphia (Ph)-Chromosoms (1) das aus einer reziproken Translokation zwischen den langen Armen von Chromosom 9 und 22 hervorgeht t(9;22)(q34;q11) (2). Dadurch werden 3´Sequenzen des abl (Abelson)-Protoonkogens von Chromosom 9 in direkte Nachbarschaft gebracht zu 5´Sequenzen des bcr (breakpoint cluster region)-Gens auf Chromosom 22. Die Ph Translokation ist in ca. 95% der Fälle von CML sowie in bis zu 20% der Fälle bei adulter akuter lymphatischer Leukämie vorhanden (3,4). Die Größe des resultierenden Bcr-Abl Proteins variiert je nach Lokalisation der Bruchpunkte. Nahezu alle Patienten mit CML exprimieren ein 210kD Bcr-Abl Protein, bei der adulten Ph-positiven ALL beobachtet man hingegen in 20-50% der Fälle eine Form mit 190kD (5). Das Fusionsprotein Bcr-Abl ist eine zytoplasmatisch lokalisierte Protein-Tyrosin-Kinase, die Phosphate von ATP auf Substratmoleküle überträgt. Hierbei werden zentrale zelluläre Prozesse wie Wachstum und Differenzierung gesteuert. Eine präzise Regulation ist unabdingbar, deregulierte Kinaseaktivität kann zur zellulären Transformation führen. Bcr-Abl weist eine konstitutiv aktive Kinase auf, die notwendig und ausreichend ist für die transformierende Aktivität dieses Onkoproteins (6,7).

Therapiemonitoring der CML auf molekularer Ebene
Die Charakterisierung der Ph-Translokation ermöglichte die Entwicklung empfindlicher und spezifischer Nachweisverfahren, die in Diagnostik und Verlaufskontrolle der CML wichtig sind. Dabei kann Bcr-Abl auf Proteinebene mittels Western blot nachgewiesen werden.
Neben der konventionellen Zytogenetik, die chromosomale Abnormitäten zusätzlich zum Ph-Chromosom detektieren kann, erlaubt die „Fluoreszenz insitu Hybridisierung“ (FISH) den Nachweis der Ph-Translokation mit Hilfe bcr-abl-spezifischer Sonden auch in Interphasekernen. Am sensitivsten ist die „quantitative real time Reverse Transkriptase Polymerase-Kettenreaktion“ (qRT-PCR): Diese Methode kann eine Ph-positive Zelle in 105-106 normalen Zellen identifizieren (8). Eine Konsequenz ist die Reklassifikation des Ansprechens. Eine hämatologische Remission bedeutet die Normalisierung des Blutbildes und der Knochenmarkmorphologie, eine zytogenetische bzw. molekulare Remission das Verschwinden des Ph-Chromosoms (Zytogenetik) bzw. des Bcr-AblGens (PCR). Das Erreichen einer zytogenetischen Remission ist prognostisch günstig, wie man aus Überlebensdaten von Patienten unter Therapie mit Interferon-alpha weiß (9-12).
Das Erreichen einer major zytogenetischen Remission (MCR, <35% Ph-positive Metaphasen) ist auch bei Therapie mit Imatinib prognostisch günstig. Dies zeichnet sich sowohl für die späte chronische Phase ab, wo das Erreichen einer MCR nach 3 Monaten Therapie mit einem signifikant längeren progressionsfreien Überleben vergesellschaftet war (13) als auch für die akzelerierte Phase (14). Das Auftreten nicht zufälliger zytogenetischer Abnormitäten zusätzlich zum Ph Chromosom, die klonale Evolution, kann mit Krankheitsprogression (15,16) und Therapieresistenz (17) assoziiert sein.
Neben dem zytogenetischen Ansprechen ist die Stratifikation nach klinischen Risiko-Scores, dem Sokal (18) und dem New CML Score (Euro/Hasford-Score) (19) prognostisch relevant (20-22). Ob sich diese Risikostratifikationen auf die Therapie mit Imatinib übertragen lassen, ist noch unklar. Die prognostische Wertigkeit der qRT-PCR ist noch nicht für alle Konstellationen erwiesen. Eine negative PCR nach allogener Transplantation jedoch ist als prognostisch günstig zu werten (23,24), ein Anstieg der Bcr-Abl-Transkripte nach allogener Transplantation (8,25) und nach Erreichen einer kompletten zytogenetische Remission unter Imatinib (26) ist häufig Vorbote eines zytogenetischen und hämatologischen Rezidivs.
Ein früher Abfall der Bcr-Abl-Transkripte bei CML in chronischer und akzelerierter Phase unter Therapie mit Imatinib nach 3 Monaten scheint ein nachfolgendes zytogenetisches Ansprechen nach 6 Monaten vorherzusagen (26,27), auch bei fehlendem zytogenetischen Ansprechen können die Bcr-Abl-Transkripte unter Imatinib abfallen (26). Ein Abfall unter die Nachweisgrenze ist unter Imatinib jedoch die Ausnahme (26). Das molekulare Monitoring wird in Zukunft ohne Zweifel die Datengrundlage schaffen für eine risikoadaptierte Therapiestrategie der CML.
Die krankheitsauslösende konstitutive Kinaseaktivität macht Bcr-Abl zu einer attraktiven therapeutischen Zielstruktur. 0

Therapie der CML auf molekularer Ebene
Bei Ciba-Geigy (jetzt Novartis) wurde in einem Hochdurchsatz-Screen der Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib Mesylat identifiziert (28), ein 2-Phenylaminopyrimidin, welches als ATP-Kompetitor unter anderem auch die onkogene Tyrosinkinase Bcr-Abl inhibiert (29). Diese Substanz zeigte Aktivität in einem murinen Modell einer Bcr-Abl-induzierten Leukämie (30,31). Die bisher durchgeführten klinischen Studien mit Imatinib als Monosubstanz (Tabelle 1) zeigen die beeindruckende Aktivität des Inhibitors in der Therapie der chronischen Phase nach Interferon-Versagen (13,32), in der unvorbehandelten chronischen Phase (33), in der akzelerierten Phase (14), der lymphatischen Blastenkrise (34-36), der Ph+ ALL (34,36) sowie der myeloischen Blastenkrise (34,35,37). Für die abschließende Beurteilung der Therapie mit Imatinib in der frühen chronischen Phase wird ein längeres Follow up notwendig sein.
Mit Interferon-alpha als Monosubstanz werden in der chronischen Phase major zytogenetische Remissionen (MCR, ≤35% Ph+ Metaphasen) in 11 bis 30% der Fälle erreicht, komplette zytogenetische Remissionen (CCR, 0% Ph+ Metaphasen) in ungefähr 10% der Fälle (38). Die meisten durchgeführten Studien haben einen Überlebensvorteil mit Interferon-alpha im Vergleich zu Hydroxyurea oder Busulfan gezeigt (11,39-42) mit einer durchschnittlichen Verbesserung der 5-Jahres-Überlebensraten um 15% (von 42 auf 57%) im Vergleich zu Hydroxyurea oder Busulfan (38). Dennoch hat eine Therapie mit Interferon-alpha keine kurative Intention. Die Kombination von Interferon-alpha mit niedrig dosiertem Cyrosin Arabinosid erzielte höhere zytogenetische Remissionsraten und einen Überlebensvorteil im Vergleich zu Interferon-alpha alleine (43). In einer weiteren Studie konnte die höhere zytogenetische Remissionsrate, nicht jedoch ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil für die Kombination reproduziert werden (44). In der internationalen randomisierten Studie über Interferon und STI (IRIS) wurde in der unvorbehandelten chronischen Phase Imatinib 400mg/d verglichen mit Interferon-alpha (Zieldosis 5 Millionen U/qm/d) plus niedrig dosiertes subkutan appliziertes Cytosin Arabinosid (20mg/qm/d für 10 Tage im Monat) (33). Es zeigte sich erwartungsgemäß eine deutliche Überlegenheit von Imatinib: Bei 553 Patienten pro Arm erreichten 95,3% der Patienten im Imatinib-Arm und 55,5% im Interferon/AraC-Arm eine komplette hämatologische Remission (CHR), eine CCR wurde erreicht in 73,8% bzw. 8,5% (33). Grad 3/4 Nebenwirkungen traten überwiegend in dem Interferon/AraC-Arm auf, und 89,2% der Patienten in diesem Arm beendeten die Therapie oder wechselten in den Imatinib Arm.
Die Remissionen in der CML-Blastenkrise und bei Ph+ALL sind nur von kurzer Dauer (34,36,37). Die Resistenzmechanismen gegenüber Imatinib sind mittlerweile gut untersucht (17,45-47). Hierbei hat sich gezeigt, dass Mutationen innerhalb der Abl-Kinasedomäne die häufigste Ursache für eine Resistenz gegenüber Imatinib darstellen (17,45, 48-53). Diese Mutationen führen zu einer Konformationsänderung im Bereich der ATP-Bindungs-Region und verhindern so die Bindung und Inhibition durch Imatinib. Bcr-Abl-Genmutationen wurden auch bei Resistenz in akzelerierter und sogar chronischer Phase CML nachgewiesen (17,50-52), mutiertes Bcr-Abl konnte in einzelnen Fällen auch in prätherapeutischen Patientenproben gefunden werden (51,52).
Auch bei Resistenz gegenüber Imatinib ist die Erkrankung also abhängig von aktivem Bcr-Abl, welches damit unverändert das therapeutische Target der Wahl darstellt. In Zukunft müssen verschiedene Strategien evaluiert werden, um eine Resistenzentwicklung zu verhindern oder eine bereits bestehende Resistenz zu durchbrechen. Zu diesem Zweck können alternative Inhibitoren zum Einsatz kommen, alleine oder in Kombinationen, die auch bei Resistenz gegenüber Imatinib aufgrund von Mutationen wirksam sind. Substanzen, für die eine Wirksamkeit auch bei mutiertem Bcr-Abl gezeigt werden konnte, sind zum einen von Imatinib verschiedene ATP-Kompetitoren der Bcr-Abl-Kinase (54-56) oder Substanzen, die andere biologisch relevante Moleküle binden. Die Inhibition des molekularen „chaperone“ HSP90 durch Geldanamycin und dessen Derivat 17-AAG beispielsweise führt zu dem Abbau des Bcr-Abl- Proteins, was die Apoptose Bcr-Abl-exprimierender Zellen zur Folge hat (57-60). Andere Konzepte verfolgen die Verminderung der Bcr-Abl-Expression mit Hilfe der so genannten small interfering RNA´s (siRNA) (61,62) oder die Anreicherung und Aktivierung von Bcr-Abl im Zellkern, was die selektive Apoptose von Zellen bewirkt, welche Bcr-Abl exprimieren (63). Abgesehen von diesen „gezielten“ Ansätzen gibt es in vitro Hinweise für additive und synergistische Effekte für konventionelle zytostatische Substanzen in Kombination mit Imatinib (64-67), wie z.B. die Kombination mit Cytosin Arabinosid oder Etoposid (65,67). Derzeit untersuchen verschiedene klinische Studien simultane oder sequentielle Therapieschemata von Imatinib in Kombination mit bspw. Interferon-alpha und Cytosin Arabinosid. Beispiele hierfür sind die deutsche CML-Studie IV bei CML in chronischer Phase, CSTI571A-DE-01 bei myeloischer Blastenkrise und GMALL-STI571-IFN bei Ph+ ALL oder lymphatischer Blastenkrise (hierzu: http://www.kompetenznetz-leukaemie.de/).

Therapeutische Entscheidungen in der Imatinib Ära
Für die abschließende Beurteilung der Therapie mit Imatinib in der frühen chronischen Phase im Hinblick auf langfristige Remissionen oder gar Heilung wird ein längeres Follow-up notwendig sein. Jedoch kann man schon jetzt sagen, dass Imatinib die beste derzeit verfügbare Nicht-Transplantations-Therapie für Patienten mit CML in der chronischen Phase darstellt. Imatinib als Monosubstanz ist der Kombination Interferon-alpha/Cytosin Arabonosid deutlich überlegen (33) und nach den bisher verfügbaren Daten scheint, wie auch bei der Therapie mit Interferon-alpha (9-12), das Erreichen einer MCR eine Subgruppe von Patienten mit signifikant längerem, zumindest progressionsfreien Überleben zu kennzeichnen (13,14). Die einzig bewiesene kurative Therapie der CML ist die allogene Stammzelltransplantation, allerdings ist diese Therapie nur bei ca. 25% der Patienten eine Option und die Frühmortalität erheblich (4,68,69), wenngleich eine Risikoabschätzung möglich ist (70,71) und das transplantations-assoziierte Risiko durch eine Konditionierung mit verminderter Intensität (nicht myeloablative Konditionierung) reduziert werden kann (72). Die therapeutischen Algorithmen für die chronische Phase sind derzeit Gegenstand intensiver Diskussion (73-84). Falls ein passender Spender zur Verfügung steht und für den betroffenen Patient das Risiko einer allogenen Stammzelltransplantation vertretbar ist, sollte diese erwogen werden, wenn nach einem Jahr Therapie mit Imatinib keine MCR erreicht werden konnte, oder bei einem Verlust der hämatologischen und/oder zytogenetischen Remission unter Imatinib.
Wenn die allogene Stammzelltransplantation keine Option darstellt, könnte in dieser Situation (Nicht-Erreichen einer CCR, Verlust der Remission) die autologe Stammzelltransplantation eine Alternative darstellen (82,85). Dies setzt voraus, dass autologe Blutstammzellen zur Verfügung stehen, die optimalerweise zum Zeitpunkt des maximalen Ansprechens auf Imatinib asserviert wurden. Algorithmen, die in der chronischen Phase nach individuellem Risiko stratifizieren und die verschiedenen verfügbaren Therapieoptionen integrieren, müssen in den nächsten Jahren erarbeitet werden. Hierfür werden innerhalb von klinischen Studien verschiedene Imatinib-Dosierungen und Kombinationen mit zum Beispiel Interferon-alpha oder AraC verglichen, um die Effektivität der Nicht-Transplantations-Optionen in der chronischen Phase zu optimieren. Daneben muss eine Strategie herausgearbeitet werden, eine Subgruppe von Patienten zu definieren, die einer Stammzelltransplantation zugeführt werden sollten. Eine vordringliches Ziel kommender Studien wird die Evaluation von Zweit-Generations-Inhibitoren sein, die Imatinib überlegen sein könnten. All diese Fragen können nur beantwortet werden, wenn möglichst viele Patienten mit CML innerhalb klinischer Studien behandelt werden. 1
Quelle: Literatur:

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