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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Dezember 2012

Targeted Therapy beim Lungenkarzinom - Hype oder Hope?

Interview mit Prof. Dr. med. Rainer Wiewrodt, Münster.

Die Targeted Therapie hat mit den Zulassungen der EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) Erlotinib und Gefitinib Einzug in die Therapie des Lungenkarzinoms gehalten, und möglicherweise kann es im nächsten Jahr zur Zulassung eines weiteren EGFR-TKI, Afatinib, kommen. Für Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge, die eine EML4-ALK-Translokation aufweisen, ist der ALK-Inhibitor Crizotinib eine sehr wirksame Substanz. Inzwischen ist eine ganze Reihe potenzieller Ziele für eine Targeted Therapie bekannt. Zu den Fragen, ob in Zukunft die meisten Patienten ganz individuell behandelt werden können, und ob sich auch die Hoffnungen auf weitere zielgerichtete Substanzen bestätigen, äußerte sich Prof. Rainer Wiewrodt, Münster, in einem Gespräch mit JOURNAL ONKOLOGIE.

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Prof. Dr. med. Rainer Wiewrodt, Münster

JOURNAL ONKOLOGIE: Die molekular stratifizierte Therapie beim Lungenkarzinom gilt momentan als eines der spannendsten Themen - ist das Hype oder Hope?

WIEWRODT:
Das ist kein Hype, das ist real. Die Prognose der Patienten mit metastasiertem Lungenkarzinom hat sich über die Jahre hinweg kontinuierlich verbessert. Noch vor 10 Jahren lag das mittlere Gesamtüberleben durchschnittlich bei 8 Monaten und hat sich bis heute - bei einer ausgesuchten Patientenpopulation - auf über 2 Jahre verlängert. Das ist Realität und im Grunde genommen nur der guten Diagnostik und den neuen zur Verfügung stehenden Therapien zu verdanken. Der Hype ist, zu glauben, dass ein neu gefundener Rezeptor gleich die Lösung ist und das Lungenkarzinom damit als geheilt betrachtet werden könnte.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist heute der Standard?

WIEWRODT:
Für Patienten mit Adenokarzinom und EGFR-aktivierender Mutation ist die Erstlinientherapie mit einem EGFR-TKI meiner Meinung nach Standard, da eine orale Therapie mit Gefitinib oder Erlotinib bei diesen Patienten besser wirkt und die Patienten gleichzeitig eine bessere Lebensqualität unter dieser Therapie haben als unter einer Chemotherapie. Einschränkend muss allerdings erwähnt werden, dass es bisher keine Daten aus prospektiven, randomisierten Studien gibt, die eine Überlegenheit der Sequenz der EGFR-TKI-Erstlinientherapie mit nachfolgender Polychemozweitlinientherapie im direkten Vergleich mit umgekehrter Reihenfolge (Erstlinie Chemotherapie, Zweitlinie EGFR-TKI) gibt.

Das überlegene Therapieprinzip sollte meiner Meinung nach in der ersten Linie eingesetzt werden, da so die Vorteile besser zum Tragen kommen, insbesondere bei einer Erkrankung, bei der ein Teil der Patienten gar keine Zweitlinientherapie mehr bekommt. Der logische Ansatz ist, die beste Therapie an den Anfang zu setzen. Sie wollen ja auch bei einer Operation immer die überlegene Technik und das beste Material zuerst einsetzen und nicht erst in der Nachoperation, analog sollte bei Tumoren verfahren werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Dann wäre gefordert, bei allen Patienten mit Adenokarzinom eine Mutationsanalyse auf EGFR durchzuführen?

WIEWRODT: Unbedingt.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wie übersetzt sich das in die Versorgung, und wie häufig wird eine Mutationsanalyse tatsächlich durchgeführt?


WIEWRODT: In unserer Einrichtung führen wir seit 3 Jahren die Testung auf molekulare Marker einschließlich EGFR bei jedem Patienten mit einem Adenokarzinom durch, es sei denn, dass es aus klinischer Sicht nicht notwendig erscheint oder andere Gründe (z.B. Patientenwille) dagegen sprechen.

Für die Erstlinie wird dies aber nicht flächendeckend durchgeführt. Es gibt Kollegen, die die Meinung vertreten, man könne mit einer Chemotherapie anfangen und die Testung erst in der Rezidivsituation durchführen. Mit diesem Ansatz verschenkt man aber das Potential der Erstlinientherapie. Und bei Patienten, bei denen es zu keiner Zweitlinientherapie mehr kommt, wird eine Mutationsanalyse somit gar nicht durchgeführt, was ich aber für nicht akzeptabel halte. Man sollte bei der jetzigen Datenlage immer in der Erstliniensituation testen, um die Therapie auch richtig zu initiieren und die Chance für eine zielgerichtete Therapie nicht zu verpassen.

JOURNAL ONKOLOGIE: Inzwischen sind etliche „Driver“-Mutationen bekannt. Wie häufig kommen sie vor, welche haben klinische Bedeutung oder werden sie erlangen?

WIEWRODT:
In der kaukasischen Bevölkerungsgruppe kommt die EGFR-Mutation bei Adenokarzinomen der Lunge bei etwa 12% der Patienten vor, das hat die Reason-Studie für Deutschland gezeigt. Beim Plattenepithelkarzinom spielt die EGFR-Mutation, wenn überhaupt, eine sehr geringe Rolle. Es gibt zwar immer wieder Berichte über EGFR-Mutationen beim Plattenepithelkarzinom. Der Grund dafür könnte sein, dass in einem Adenokarzinom auch plattenepitheliale Anteile vorkommen und je nach Biopsieort kann man in einem Adenokarzinom auch plattenepitheliale Anteile finden. In der Gesamtschau bedeutet das, dass ca. 10% der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome in der Reason-Studie aktivierende EGFR-Mutationen aufweisen.

Ein weiteres wichtiges Target ist das Transfusionsgen EML4-ALK, das mittels FISH-Test nachgewiesen wird. Der EGFR-Rezeptorstatus wird mit einer PCR bzw. mit molekularen Sequenzierungsverfahren nachgewiesen. Mit den modernen molekularen Sequenzierverfahren einschließlich des Next Generation Sequencing kann man beide Mutationen in einem testen. Die routinemäßige Anwendung dieser Verfahren ist zwar noch Zukunft, an einigen Standorten stehen diese Techniken erfreulicherweise bereits bereit.

Für die Therapie bei aktivierender EGFR-Mutation gibt es seit einigen Jahren Erlotinib und Gefitinib und wahrscheinlich bald auch weitere Substanzen. Bei der EML4-ALK-Translokation gibt es die Therapie mit Crizotinib, die mittlerweile auch in Deutschland zugelassen ist.

JOURNAL ONKOLOGIE: Wenn jemand EGFR-positiv ist, kann er dann auch eine ALK-Translokation aufweisen, oder schließen sich Doppelmutationen aus?

WIEWRODT:
Sie schließen sich nicht zu 100%, aber doch weitgehend aus. Nach Daten, die auf dem ASCO 2011 präsentiert wurden, hatten von 38 ALK-positiven Patienten 5 noch weitere Mutationen. Für EGFR-positive Patienten waren es von 89 nur 4 Patienten mit einer doppelten Mutation, also deutlich weniger.

JOURNAL ONKOLOGIE:
Welche anderen Mutationen sind noch von Bedeutung?

WIEWRODT:
Weitere onkogene Mutationen oder Überexpressionen betreffen beispielsweise KRAS, MET, HER2, BRAF, PI3K, AKT oder NRAS. Es wäre sehr wichtig, wenn es für die KRAS-Mutation eine wirksame Therapie geben würde, doch dafür ist noch keine Zulassung einer Substanz in Sicht. Ob zielgerichtete Therapien bei KRAS-Mutationen in der Lunge und z.B. im Darm dieselbe Wertigkeit haben werden, bleibt abzuwarten.

Das Nächste, was in die Klinik kommen könnte, ist ein c-MET-Hemmstoff. Die c-MET-Rezeptor-Tyrosinkinase reguliert zusammen mit dem dazugehörigen Ligand HGF (=Hepatozytenwachstumsfaktor) das Tumorzellwachstum. Auf der Grundlage vielversprechender Phase-II-Studiendaten wird das Prinzip der c-MET-Inhibition derzeit in Zulassungsstudien geprüft. Sollten sich die Vordaten bestätigen, kann ich mir vorstellen, dass dieses Therapieprinzip als nächstes Eingang in die Klinik finden wird.

Dann gibt es noch Mutationen für die oben genannten und viele weitere, hier nicht erwähnte Zielstrukturen, für die es möglicherweise spezifische und klinisch wirksame Therapien geben wird. Um welche Substanzen es sich handeln bzw. wie die molekulare Nische in der klinischen Praxis dann definiert sein wird, bleibt abzuwarten.

JOURNAL ONKOLOGIE: Könnte eine solche Nischensubstanz der PD-1/PDL-1-Inhibitor sein, eine sog. Target-Immuntherapie, die unter anderem beim Lungenkarzinom beim letzten ASCO für großes Interesse gesorgt hat?

WIEWRODT:
Es ist noch zu früh, um das beurteilen zu können. Die ersten Daten sind zwar vielversprechend, aber das ist noch Zukunftsmusik. Interessant war, dass Lungentumore unabhängig von der Histologie angesprochen haben, in diesem Fall zeigt sich ein Signal auch beim Plattenepithelkarzinom, und dass die Wirkung dieser immunologischen Therapie verzögert eingetreten ist.

JOURNAL ONKOLOGIE: Kann man noch Neues zur Chemotherapie erwarten?

WIEWRODT:
Grundsätzlich kann durch die Galenik oder die Kopplung an einen Antikörper eine Substanz besser an den Tumor gebracht werden. Bestes Beispiel ist T-DM 1 (Trastuzumab-Emtansin) bei Brustkrebs. Das ist ein überlegenes Therapieprinzip und ich kann mir vorstellen, dass durch Verkapselung oder zielgerichtetes Beliefern mit klassischen Substanzen noch Verbesserungen zu erzielen sind.

Es kann auch sein, dass neue, beim Lungenkarzinom wirksame Chemotherapeutika gefunden werden, die besser sind als die bisherigen. Eine solche Substanz ist z.B. Pemetrexed, bei dem es sich eigentlich auch schon um eine zielgerichtete Therapie handelt, weil es in verschiedene Stoffwechselwege gezielt eingreift.

JOURNAL ONKOLOGIE: Das Fazit ist also Hope?


WIEWRODT: Ganz eindeutig. Es werden leider einige Substanzen, die jetzt in der Entwicklung sind, auf der Strecke bleiben. Und möglicherweise wird es auch durch die strikten Zulassungsbestimmungen Verzögerungen geben, oder wirksame Substanzen werden gar nicht mehr in der Klinik ankommen. Das sehe ich als ein echtes Problem und meine Hoffnung wäre, dass es für onkologische Medikamente beschleunigte, vereinfachte Zulassungsverfahren gibt, die es ermöglichen, wirksame Substanzen früher in der Klinik unter bestimmten Auflagen und wissenschaftlicher Begleitung einsetzen zu können. Die Kosten für die Entwicklung wären voraussichtlich geringer und so könnte man auch dem ethischen Anspruch, wirksame Substanzen früher in die Anwendung zu bringen, begegnen.

Ich denke nicht, dass es gerechtfertigt ist, mit Biologicals Studien mit 1.000 Patienten (oder mehr) ohne gut messbare Zielstruktur aufzulegen. Bei gut molekular definierten Strukturen kann man auch mit weniger Patienten, einen Schritt weiter in Richtung Zulassung gehen. Ein gutes Beispiel für eine erfolgreiche Entwicklung unter dieser Konstellation war das beschleunigte Zulassungsverfahren bei Crizotinib.

Vielen Dank für das Gespräch!

as

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