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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. Februar 2011

ASH 2010 – Chronisch Myeloische Leukämie

TET2 als bedeutender Marker für verschiedene hämatologische Tumorerkrankungen bestätigt

TET2-Mutationen werden häufig bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien wie z.B. Myelodysplastischen Syndromen (MDS), Myeloproliferativen Neoplasien (MPN) sowie Akuter Myeloischer Leukämie (AML) gefunden. Wie diese Mutationen zum Krankheitsverlauf beitragen, war bislang noch wenig verstanden. Jankowska et al. konnten nun zum ersten Mal zeigen, dass TET2 in genomischer DNA 5-Methyl-Cytosin (5-mC) in 5-Hydroxymethylcytosin (5-hmC) konvertiert [1]. Dabei besitzt TET2 eine wichtige Funktion in der Myelopoese, und dementsprechend begünstigt ein Funktionsverlust die Entstehung von myeloischen Tumoren. Mutationen in der katalytischen Domäne beeinträchtigen maßgeblich die enzymatische Aktivität von TET2. Ein TET2-Funktionsverlust ist außerdem vorwiegend mit einem verminderten Methylierungsstatus von CpG-Inseln in den Promotorregionen bestimmter Gene verbunden.
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Die Studien, die zu diesen Ergebnissen geführt haben, wurden auf dem ASH in Orlando von Jankowska et al. selbst vorgestellt. Zu Beginn der Untersuchungen wurde ein Blot-Assay entwickelt, um 5-hmC in genomischer DNA nachzuweisen. Mit Hilfe dieser neuen Technik konnte gezeigt werden, dass TET2-Mutationen die Funktion des Tet2-Proteins verminderte bzw. einen Funktionsverlust der enzymatischen Aktivität herbeiführte. Auf der Grundlage dieser experimentellen Ergebnisse wurden 102 Patienten mit verschiedenen myeloischen Neoplasien (4/28 MDS (14%), 26/48 MDS/MPN (54%), 1/4 MPN (2%), 2/11 AML (18%) und 3/11 mit sAML (27%) Träger von TET2-Mutationen) ausgewählt und mit 17 Patienten mit Wildtyp (wt) TET2 verglichen. Die gefundenen Mutationen erstreckten sich auf die gesamte kodierende Region und waren größtenteils inaktivierend (33/45 TET2-Mutationen).

Der Grad an 5-hmC in der genomischen DNA bei Trägern von TET2-Mutationen war signifikant verringert im Vergleich zu wt-Patienten (Kontrolle). Ein niedriger Grad an 5-hmC wurde insbesondere bei Patienten mit homozygotem (UPD=uniparental disomy/zwei mutierte Allele) oder hemizygotem (eine Deletion) Allelstatus von mutiertem TET2 festgestellt. Überraschenderweise zeigten 18% der Patienten mit wt-TET2 auch einen niedrigen Grad an genomischer Hydroxylierung von 5-mC (trotz normaler TET2-Expression), was vermuten lässt, dass diese Patienten bisher nicht identifizierte Varianten/Läsionen von TET2 tragen könnten bzw., dass andere Bindungspartner in die TET2-vermittelte Katalyse der Hydroxylierung involviert sein könnten.

Um speziell den Einfluss von TET2-Mutationen verbunden mit hämatologischen Neoplasien genauer zu untersuchen, wurden anschließend in vitro 9 verschiedene Mutationen, welche in Patienten gefunden und identifiziert wurden, in murine TET2-Zellen eingefügt. Ein schwerwiegender Verlust der enzymatischen Aktivität wurde in 7/9 Fällen beobachtet, wie über verminderte 5-hmC-Spiegel nachgewiesen werden konnte. Durch Knockout-Versuche an Mäusen wurde die Rolle von TET2 in der normalen Hämatopoese untersucht. Eine TET2-Depletion führte dabei zur Verschiebung der hämatopoietischen Differenzierung hin zu Monozyten- und Makrophagen-Zelllinien. Im Gegenzug führte eine Überexpression von TET2 in Zellkultur zu einer veränderten Methylierung von Promotorregionen bzw. deren CpG-Inseln (169 identifiziert). 27 Promotoren waren signifikant hypo- und 42 hypermethyliert im Vergleich zur Kontrolle. In 62 klinischen Fällen wurden diese experimentellen Ergebnisse durch Methylierungsarrays verifiziert. Eine Gruppierung von Patienten mit vermindertem 5-hmC-Status ergab eine gleichzeitige Hypomethylierung von insgesamt 2510 Genloci, wie bereits analog durch die in vitro Experimente mit TET2-Überexpression gezeigt wurde.

Somit wird für TET2 eine neuartige Rolle epigenetischer (De)Regulation beschrieben. Die diagnostische Bestimmung des 5-Hydroxy-Methylierungsgrades von Cytosin in der genomischen DNA könnte deshalb zukünftig von herausragender Bedeutung für die Prognoseabschätzung sein, wenn es für die Patienten gleichzeitig um eine adäquate Therapie-Entscheidung geht.

JH

Literatur:
1. Jankowska J et al., ASH 2010, Abstract #1
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