Sonntag, 17. Dezember 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren
Zentren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
03. September 2013

Allgemeine Therapieprinzipien und Aktuelles von der ASCO-Jahrestagung 2013

Systemische Therapie von Weichgewebssarkomen bei Erwachsenen

M. Schuler1,3, S. Richter1,3, D. Pink2,3, P. Reichardt2,3. 1Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, 2

Weichteilsarkome (WTS) stellen mit mehr als 50 Subtypen eine sehr heterogene histopathologisch definierte Gruppe maligner Tumoren dar, welche insgesamt nur etwa 1% aller Malignome bei Erwachsenen ausmacht. Die Inzidenz liegt bei ca. 1,5-2 pro 100.000 Einwohner. Zu den häufigsten Entitäten zählen Leiomyosarkome (15-25%), Liposarkome (10-15%) und Pleomorphe Sarkome (15-25%). Die 5-Jahres-Überlebensraten liegen bei ca. 70-75% für an den Extremitäten lokalisierte WTS und bei ca. 50% für retro- oder intraperitoneale Sarkome. Die einzig kurative Option von nicht metastasierten WTS stellt nach wie vor die Operation dar. Angesichts der häufig sehr großen, primär oft nicht resezierbaren Sarkome, können multimodale Therapiekonzepte unter Einbeziehung von Chemo- und/oder Strahlentherapie die Prognose verbessern. Aufgrund der Seltenheit der Entität und der notwendigen interdisziplinären Zusammenarbeit ist die Behandlung in oder in Kooperation mit einem Sarkomzentrum von großer prognostischer Bedeutung. Der vorliegende Artikel soll einen Überblick über die systemische Therapie von WTS geben. Darüber hinaus stellen wir eine Auswahl aktueller Ergebnisse zur Therapie von WTS vor, welche beim diesjährigen internationalen Kongress der amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) präsentiert wurden.

Teil I - Allgemeine Therapieprinzipien

In der Therapie von lokalisierten Weichgewebssarkomen stellt die Operation die einzige kurative Therapieoption dar. Patienten mit großen, nur schwer oder primär nicht resezierbaren Weichgewebssarkomen sollten interdisziplinär mit multimodalen Therapiekonzepten behandelt werden, um eine Operabilität zu erreichen bzw. das Operationsausmaß zu begrenzen (z.B. einen verstümmelnden Eingriff zu vermeiden). Dadurch können Lebensqualität und Prognose verbessert werden. Die leitliniengerechte Behandlung in einem Sarkomzentrum oder innerhalb von Strukturen, die eine interdisziplinäre Zusammenarbeit von in der Behandlung von Sarkomen erfahrenen Kollegen ermöglichen, kann die Heilungschancen zusätzlich erhöhen (1-3). Neben der prä- bzw. postoperativen Strahlentherapie ist die systemische Chemotherapie eine der wichtigsten Säulen solcher multimodaler Therapieansätze.

Bei der palliativen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen und metastasierten Weichgewebssarkomen bildet die systemische Therapie die Grundlage der kausalen Therapie. Zusätzliche lokale Therapieoptionen wie Bestrahlung und andere Verfahren wie die Radiofrequenzablation können die Symptomkontrolle verbessern. Für die generelle Durchführung von Metastasenchirurgie gibt es keine Evidenz aus prospektiven Studien (4). Bei anhaltender klinischer Remission unter Chemotherapie scheinen einzelne Patienten möglicherweise insbesondere von einer Resektion bei niedriger Malignität des Tumors (5) und isolierter pulmonaler Metastasierung zu profitieren (6, 7). Aufgrund der Patientenselektion in diesen retrospektiven Studien und gegenteiliger Ergebnisse (8) muss eine Entscheidung jedoch unter Einbeziehung einer möglichen Morbidität im Rahmen des Eingriffs individuell mit dem Patienten besprochen werden. Eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) ist bis heute nicht gezeigt worden. Dennoch scheint sie in der klinischen Realität einen gewissen Stellenwert zu besitzen, sollte jedoch nur in erfahrenen Zentren unter Einbeziehung aller Begleitumstände und der Patientenpräferenz durchgeführt werden.

Die systemische Therapie von Patienten mit Weichgewebssarkomen erfolgt in den meisten Situationen bzw. bei den meisten Untergruppen nach wie vor als konventionelle zytostatische Chemotherapie.

Klassische Chemotherapie - Einzelsubstanzen

Das Portfolio der zytostatischen Behandlung von Patienten mit Weichgewebssarkomen besteht aus einer Handvoll zugelassener Substanzen. Die wirksamsten Medikamente darunter sind die Anthrazykline (Doxorubicin und Epirubicin) sowie das Alkylanz Ifosfamid mit Ansprechraten als Monotherapie in der Erstlinientherapie von 12-29% (9-12). Doxorubicin 75 mg/m2 gilt derzeit weiterhin als Standard (13), denn zum direkten Vergleich verschiedener Monotherapien gibt es kaum Studien (14).

Vor allem Dacarbazin (DTIC), Gemcitabin und die Taxane Paclitaxel und Docetaxel wurden in zahlreichen Studien als Monotherapien untersucht (15, 16). Sie werden aber als nur mäßig bzw. gering wirksam eingestuft und sind v.a. als Partnersubstanz in Kombinationsregimen von Bedeutung (17). Trofosfamid, ein oral verfügbares Alkylanz, zeigte in drei klinischen Studien eine Ansprechrate von 0-18%, wobei jedoch z.T. länger anhaltende stabile Erkrankungsverläufe ohne Induktion einer echten Remission erreicht werden konnten. Aufgrund der sehr guten Verträglichkeit stellt Trofosfamid bei älteren und multimorbiden Patienten eine sinnvolle Behandlungsoption mit dem Ziel einer Progressionsverlangsamung bzw. Krankheitsstabilisierung dar (18, 19).

Trabectedin war 2008 nach über 20 Jahren das erste neue Medikament, welches für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen zugelassen wurde. Es hemmt durch kovalente Bindung an die kleine Furche ("minor groove") der DNA die Bindung anderer Proteine, v.a. von Transkriptionsfaktoren und DNA-Reparaturproteinen, und bewirkt somit eine Inhibition der Aktivierung wachstumsfördernder Gene. Des Weiteren scheinen ein Zellzyklusarrest sowie eine p53-unabhängige Apoptose zur antineoplastischen Aktivität beizutragen. In mehreren Phase-II-Studien zeigte sich im Median eine Ansprechrate von 8% (20). In einer randomisierten Phase-II-Studie bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit Leiomyo- und Liposarkomen, für die ein besonders gutes Ansprechen auf Trabectedin beschrieben wird, und die Trabectedin als 24-Stunden-Infusion im Abstand von 3 Wochen erhielten, konnte ein PFS nach 3 Monaten von 52% bzw. nach 6 Monaten von 36% erreicht werden. Außerdem scheinen insbesondere auch myxoide Liposarkome von einer Therapie mit Trabectedin zu profitieren. 51% der bereits vorbehandelten Patienten erreichen eine objektive Remission (21). Gerade die translokationsassoziierten Sarkome, zu denen auch das myxoide Liposarkom gehört, scheinen sehr von dieser Substanz zu profitieren. Die Ergebnisse von der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Klinische Onkologie (ASCO) 2013 hierzu werden im zweiten Teil dieses Artikels genauer erläutert. Erfreulicherweise haben Studien auch gezeigt, dass die Nebenwirkungen von Trabectedin nicht kumulieren und zugleich reversibel und kontrollierbar sind. Die häufigsten behandlungsbedingten schweren Toxizitäten (Grad 3 und 4) sind Myelosuppression und ein transienter Anstieg der Transaminasen.

Vor einem Jahr wurde dann, maßgeblich aufgrund der Ergebnisse der randomisierten internationalen Phase-III-Studie (PALETTE), Pazopanib für das fortgeschrittene und metastasierte Weichteilsarkom zugelassen. In der Studie zeigte sich ein Vorteil im medianen PFS von Pazopanib mit 4,6 Monaten gegenüber 1,6 Monaten mit Placebo (22). Ein Vorteil für das Gesamtüberleben (OS) konnte in dieser Studie, bei der ein Cross-Over nicht erlaubt war, jedoch nicht gezeigt werden. Eine mögliche Erklärung bietet die Tatsache, dass anschließend 75% der Patienten im Placebo-Arm eine weitere Tumor-gerichtete Therapie erhielten, während es im Pazopanib-Arm nur bei 61% der Patienten der Fall war. Die Therapie mit 800 mg täglich wurde von fast allen Patienten toleriert. Die gegenüber der Placebo-Gruppe am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen aller Schweregrade waren Durchfall, Übelkeit, Gewichtsverlust und Blutdruckerhöhungen. Die Rate an nicht hämatologischen Grad-3/4-Nebenwirkungen war mit 59% vs. 25% in der Placebo-Gruppe signifikant erhöht. Erfreulicherweise waren hämatologische Nebenwirkungen in dem teilweise sehr stark vorbehandelten Kollektiv (über 50% der Patienten hatten mindestens 2 Vortherapien) sehr selten.

Dabei ist jedoch zu beachten, dass in der Studie adipozytäre Sarkome ausgeschlossen waren und somit auch die Zulassung auf nicht-adipozytäre Sarkome derzeit beschränkt ist. Gegenwärtig wird die Frage der Wirksamkeit bei diesem Subtyp in einer internationalen Phase-II-Studie untersucht (GEIS 30 associated GISG-07, NCT01692496), an der sich auch einige deutsche Studienzentren der German Interdisciplinary Sarcoma Group (GISG) beteiligen.

Kombinationschemotherapie

Der Nutzen einer Kombinationschemotherapie wurde bisher in zahlreichen Phase-II-Studien (23-25), aber nur in wenigen randomisierten Phase-III-Studien untersucht (10). Bei den untersuchten Therapieschemata sind v.a. die Kombinationen Doxorubicin/Ifosfamid, Epirubicin/Ifosfamid, CyCADIC (Cyclophosphamid, Vincristin, Adriamycin und DTIC) und MAID (Doxorubicin, DTIC und Ifosfamid) zu benennen. Die Ansprechraten liegen bei den meisten modernen Kombinationstherapiestudien bei 40-50%. Die Zahl der kompletten Remissionen ist mit ungefähr 10% wesentlich höher als bei Monotherapien, allerdings auf Kosten einer z.T. erheblichen und überwiegend hämatologischen Toxizität. Diese erfordert den routinemäßigen Einsatz von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren (23, 26). Von mehreren Autoren wurde gezeigt, dass Patienten, die eine komplette Remission erreichen, eine wesentlich längere Überlebenszeit haben. Vereinzelt können sogar lang anhaltende Remissionen erzielt werden (27).

Auch die im letzten Jahr vorgestellte und lange Zeit erwartete randomisierte Phase-III-Studie der EORTC (62012) erbrachte keine wesentlich neuen Erkenntnisse. Sie bestätigte erneut, dass eine Kombinationstherapie aus Doxorubicin und Ifosfamid gegenüber der Monotherapie hinsichtlich des PFS (7,4 vs. 4,6 Monate), nicht jedoch hinsichtlich des OS signifikant überlegen ist (28)Aufgrund der Therapieoptionen in der Salvage-Therapie (u.a. haben 46% der Patienten im Doxorubicin-Arm später noch Ifosfamid bekommen) und des heterogenen Patientenkollektivs war die fehlende Signifikanz im OS zu erwarten.

Somit bleibt es bei den bisherigen Entscheidungskriterien, dass eine Polychemotherapie insbesondere bei jüngeren Patienten ohne schwere Vorerkrankungen oder Patienten mit hoher Tumorlast, bei denen durch schnelles Therapieansprechen eine deutliche Reduktion der Tumormasse erreicht werden soll, diskutiert werden sollte.

Im Gegensatz zur Erstlinientherapie existiert für die Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen eine publizierte Studie, die eine Überlegenheit eines Kombinationsregimes im Vergleich zu einer Monotherapie zeigen konnte. Es handelt sich um eine randomisierte Phase-II-Studie zwischen Gemcitabin und der Kombination Gemcitabin mit Docetaxel. Sowohl Ansprechrate (16 vs. 8%) als auch das mediane OS (17,9 vs. 11,5 Monate) waren im Kombinationsarm deutlich besser. Insbesondere Leiomyosarkome profitieren von einer solchen Therapie (17).

Perioperative Chemotherapie und Hyperthermie


Bei 40-60% der Patienten mit sog. Hochrisiko-Sarkomen, d.h. hochmaligne (G2/3) Tumore, die tief sitzend und größer als 5 cm sind (Stadium IIIB), treten trotz guter lokaler Tumorkontrolle nach Operation und Bestrahlung im Verlauf Metastasen auf. Der Stellenwert einer perioperativen Chemotherapie ist nach wie vor umstritten. Die Ergebnisse der bislang publizierten heterogenen Studien, die mit unterschiedlichen Einschlusskriterien unter Verwendung verschiedener Substanzen und Dosierungen durchgeführt wurden, sind sehr uneinheitlich (29). Aus diesem Grunde wurde 2000 eine Meta-Analyse aller 14 publizierten Studien durchgeführt, die einen signifikanten Einfluss der Chemotherapie auf das rezidiv- und metastasenfreie Überleben, nicht jedoch auf das OS ergab (30). Im Jahr 2008 wurde ein Update dieser Meta-Analyse veröffentlicht, in die auch die neueren Studien mit höher dosierten Anthrazyklinen und Ifosfamid-Kombinationen einbezogen wurden (31). Diese Meta-Analyse ergab für alle Patienten, die eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten, einen signifikanten Vorteil sowohl für das rezidivfreie und metastasenfreie Überleben als auch für das OS. Die Anzahl der notwendigen Behandlungen zur Verhinderung eine Todesfalls (NNT) liegt demnach bei 17 Patienten.

In diese Meta-Analyse noch nicht einbezogen waren die Ergebnisse einer großen randomisierten Studie der EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group, die 2007 erstmals vorgestellt, bisher aber nicht voll publiziert wurde (32). In dieser internationalen randomisierten Phase-III-Studie wurden die Patienten im Interventions-Arm mit 75 mg/m2 Doxorubicin und Ifosfamid 5 g/m2 behandelt. Diese Studie war bezüglich der Endpunkte OS und lokales rückfallfreies Überleben (LRFS) negativ. Leider war die Dosierung von Ifosfamid aus heutiger Sicht zu niedrig und es wurden auch Sarkome mit intermediärem Malignitätsgrad eingeschlossen.

Dem gegenüber steht nun die aktuellste Studie, eine retrospektive Analyse der französischen Sarkomgruppe an über 1.500 Patienten mit lokalisierten Weichgewebssarkomen. Diese kommt zu dem Ergebnis, dass eine adjuvante Chemotherapie zwar bei Patienten mit G3-Sarkomen nach 5 Jahren signifikant das metastasenfreie Überleben von 49% auf 58% und das OS von 45% auf 58% verbessert. Patienten mit G2-Sarkomen profitieren hingegen nicht (33). Zusammenfassend gilt weiterhin, dass die adjuvante Chemotherapie nach Resektion eines lokalisierten Weichgewebssarkoms nicht als Standard anzusehen ist. Der Einsatz einer perioperativen Chemotherapie muss individuell mit dem Patienten diskutiert werden. Außerdem kann aufgrund eines möglichen zusätzlichen Nutzens hinsichtlich der Operabilität und besseren Verträglichkeit möglicherweise die Therapie auch neoadjuvant gegeben werden. Ein Studie der italienischen Kollegen hierzu konnte belegen, dass 3 Zyklen neoadjuvant genau so effektiv sind wie 5 perioperative Zyklen (34).

Die erste und einzige große randomisierte Studie zum Einsatz einer regionalen Hyperthermie bei Patienten mit Weichteilsarkomen wurde 2007 erstmals vorgestellt und 2010 voll publiziert (35). Eingeschlossen wurden insgesamt 341 Patienten, die bestimmte Hochrisiko-Kriterien erfüllten. Alle Patienten erhielten prä- und postoperativ je 4 Zyklen einer Chemotherapie mit Doxorubicin, Ifosfamid und Etoposid. Die Hälfte der Patienten in Kombination mit einer regionalen Hyperthermie. Die Ansprechrate war für die Kombination Chemotherapie plus Hyperthermie mit 29% signifikant höher als die 13% mit alleiniger Chemotherapie. Der primäre Studienendpunkt, das lokale PFS war für die kombinierte Therapie signifikant verlängert, ebenso das krankheitsfreie Überleben.

Spezielle Aspekte verschiedener Sarkomuntergruppen

Weichgewebssarkome im Erwachsenenalter umfassen zahlreiche histologische Subtypen, die über viele Jahrzehnte, auch aufgrund ihrer jeweils geringen Inzidenz, meist als einheitliches Kollektiv betrachtet und behandelt wurden. Die molekulare Charakterisierung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) und die daraus abgeleitete zielgerichtete Therapie fungierten als Schrittmacher für die gezielte Analyse von speziellen Subgruppen hinsichtlich klinischer Besonderheiten und Unterschiede im Ansprechen auf bestimmte Therapieverfahren. Im Folgenden sollen deshalb beispielhaft einige Untergruppen und deren spezifische Besonderheiten erwähnt werden.

Primäre und sekundäre Angiosarkome haben, abhängig vom Entstehungsort, eine relativ unterschiedliche Prognose im Vergleich zu anderen Subtypen. Das mediane Überleben in der metastasierten Situation ist mit 12 Monaten verhältnismäßig kurz (v.a bei Primärlokalisation im Herzen, in der Leber oder im Knochen). Dagegen gibt es mit 23% einen signifikanten Anteil an Langzeitüberlebenden (> 5 Jahre) (36). Ein Grund hierfür könnte das gute Ansprechen auf Paclitaxel sein, obwohl diese Substanz bei Weichteilsarkomen im Allgemeinen unwirksam ist. Nachdem in einer Phase-II-Studie bei 28 Patienten mit Weichteilsarkomen nur bei 2 Patienten ein Ansprechen auf Paclitaxel gesehen wurde, darunter eine komplette Remission bei einem Patienten mit einem Angiosarkom der Kopfhaut, wurden in einer weiteren Studie 9 Patienten mit Angiosarkomen von Kopfhaut und Gesicht mit Paclitaxel behandelt. 8 dieser 9 Patienten sprachen auf die Behandlung an (37). Weitere Studien konnten diese guten Ergebnisse bestätigen (38, 39). Doxorubicin und Paclitaxel sind vermutlich in ihrer Wirksamkeit vergleichbar. Paclitaxel stellt bei Angiosarkomen somit auch eine Therapieoption in der Erstlinie dar (40). Gerade ältere Patienten mit kardialen Nebenerkrankungen könnten davon profitieren.

Myxoide und rundzellige Liposarkome weisen häufig die spezifischen Translokationen t(12;16)(q13;p11) bzw. t(12;22)(q13;q12) auf, die zur Bildung des FUS-CHOP- bzw. des EWS-CHOP-Protoonkogens führen. Patienten mit myxoiden bzw. rundzelligen Liposarkomen scheinen im Vergleich zu anderen Weichgewebssubentitäten besonders gut (> 50% echte Remissionen) und besonders lange auf eine Therapie mit Trabectedin anzusprechen (medianes PFS 14 Monate) (21).

Leiomyosarkome des Uterus sprechen besonders gut auf eine Kombination von Gemcitabin und Docetaxel an, obwohl jedes für sich genommen als Monotherapie nur eine sehr geringe Aktivität besitzt. In einer Studie mit 34 teilweise vorbehandelten Patienten, darunter 29 mit Leiomyosarkomen des Uterus ergab sich eine Ansprechrate von 53%. Dies galt sowohl für Chemotherapie-naive Patienten als auch für die, die vorbehandelt waren. Das mediane PFS lag bei 5,6 Monaten, das mediane OS bei 72 Wochen (41). Die Ergebnisse einer retrospektiven Analyse der französischen Studiengruppe bestätigen dies (42).

Alveoläre Weichteilsarkome (ASPS)wurden erst 1952 als eigenständige Entität beschrieben und sind mit einem Anteil von etwa 1% aller Weichteilsarkome außerordentlich selten. Besondere Merkmale sind die weitgehende Resistenz gegenüber Chemotherapie und das häufige Auftreten von ZNS-Metastasen (43). Dagegen wurde berichtet, dass aufgrund der spezifischen Translokation t(17-X)(p11.2;q25), die in den meisten ASPS nachweisbar ist und zur Bildung des Fusionsproteins ASPSCR1-TFE3 führt, bei einem Teil dieser Patienten eine Therapie mit dem Multitarget-Tyrosinkinasehemmer Sunitinib zu einem Ansprechen führt (44, 45). Außerdem gibt es Hinweise für die Wirksamkeit von Trabectedin in dieser ansonsten chemotherapeutisch schwierig zu behandelnden Erkrankung (46).

Niedrig-maligne endometriale Stromasarkome sind nahezu obligat Hormonrezeptor-positiv. Mehrere Arbeiten bestätigen die hohe Wirksamkeit von Aromatasehemmern in dieser Indikation (47).

Beim Dermatofibrosarcoma protuberans, einem extrem seltenen und meist kutanen Weichteilsarkom, liegt in über 90% eine t(17;22) Translokation vor, die zu einem Fusionsonkogen unter Beteiligung von PDGFR-β führt. Daraus abgeleitet erwies sich Imatinib als außerordentlich wirksam und ist für diese Indikation auch zugelassen.

Eine Vielzahl von Studien lässt für die Zukunft auf eine Verbesserung und weitere Spezifizierung von Behandlungskonzepten bei fortgeschrittenen Weichteilsarkomen hoffen.

Ausblick: Neue Substanzen

Zahlreiche neue Substanzen einschließlich sog. "targeted therapies" wurden bereits bzw. werden im Rahmen laufender oder geplanter klinischer Studien an Patienten mit Weichgewebssarkomen untersucht. Meist handelt es sich dabei um Studien zu molekularen Therapieansätzen an definierten Subgruppen von Weichgewebssarkom-Unterentitäten. So zeigte z.B. der Raf-Kinase- und VEGF-Inhibitor Sorafenib in einer multizentrischen Phase-II-Studie v.a. bei Angiosarkomen mit einer Ansprechrate von 14% eine vergleichsweise gute Wirksamkeit (48). Diese und weitere Studien machen die Notwendigkeit einer zunehmenden Individualisierung der Therapie aufgrund unterschiedlicher Ansprechraten verschiedener histologischer Subtypen deutlich.

Teil II - Aktuelles von der ASCO-Jahrestagung 2013

Trabectedin in Kombination mit Doxorubicin bei uterinen Leiomyosarkomen

Leiomyosarkome der Weichteile (ST-LMS) und des Uterus (u-LMS) gehören mit 20% aller Sarkome zu den häufigsten Untergruppen. 2% aller bösartigen Tumoren des Uterus werden durch u-STS verursacht (49). Einige effektive Substanzen sind Doxorubicin, Ifosfamid und Trabectedin. Die Ansprechraten für die Erstlinientherapie liegen bei maximal 50% für u-LMS und 35% bei ST-LMS. Die bislang effektivsten Therapien sind Kombinationstherapien aus Doxorubicin und DTIC oder Ifosfamid sowie Gemcitabin/Docetaxel mit mittleren progressionsfreien Zeiten von 3-6 Monaten.

Trabectedin ist in Europa bisher für die Therapie von fortgeschrittenen Weichteilsarkomen ab der Zweitlinie nach Versagen von Anthrazyklinen und Ifosfamid bzw. bei Vorliegen von Kontraindikation zugelassen. Bei vorbehandelten Patienten mit u-LMS wurden bei multipel vorbehandelten Patientinnen bereits Gesamtansprechraten bei Trabectedin-Monotherapie von bis zu 50%, ein medianes PFS von 3 Monaten und ein 6-Monats-progressionsfreies Intervall von 33% beschrieben (50).

Französische Kollegen präsentierten aktuell erste Ergebnisse einer Phase-II-Studie (J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr. 10505) zur Kombinationstherapie von Doxorubicin (60 mg/m2) mit Trabectedin (1,1 mg/m2 über 3 h) alle 3 Wochen mit G-CSF-Gabe bei fortgeschrittenen u-LMS und ST-LMS. In der Präsentation wurden vorerst nur Ergebnisse zu u-LMS gezeigt. Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der Patienten, bei der die Erkrankung kontrolliert werden konnte ("Disease Control Rate" (DCR) = CR+PR+SD). Sekundäre Endpunkte waren PFS nach 3 Monaten, OS, Ansprechrate und Toxizität.

Es wurden insgesamt 107 Patienten eingeschlossen (u-LMS n=45; ST-LMS n=62). Für 33 Patienten mit u-LMS lagen Ergebnisse von zumindest einer Verlaufskontrolle nach 2 Zyklen der Therapie vor. Hierbei lag die ORR bei 55% (18 PR, 13 SD) und die DCR bei 86%. Nach 3 Monaten waren 84%, nach 6 Monaten 73% der Patienten progressionsfrei. Das mediane PFS lag bei 8,1 Monaten. Die häufigsten Grad-3/4-Toxizitäten waren Neutropenie (insgesamt 48%, febrile Neutropenie 6%), Thrombozytopenie (14%), Anämie (6%), Fatigue (5%), Erbrechen (6%) und vorübergehende Transaminasenerhöhung (22%).

Die Autoren folgern, dass die Kombinationstherapie von Doxorubicin und Trabectedin eine effektive und klinisch bedeutsame Erstlinientherapie bei fortgeschrittenen u-LMS mit gleichzeitig akzeptabler Toxizität darstellt. Die hier vorgestellten Ergebnisse zeigen vielversprechende Daten zur Verwendung von Trabectedin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika mit möglicherweise höherer Effektivität als etablierte Kombinationstherapien.

Trabectedin vs. Doxorubicin in der Erstlinientherapie bei TS

Hendifar et al. präsentierten eine erste Phase-III-Studie bei translokationsassoziierten Sarkomen (TS) mit Trabectedin in der Erstlinientherapie fortgeschrittener und metastasierter Weichteilsarkome im Vergleich zur Standardtherapie mit Doxorubicin (J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr. 10517).

Es gibt bereits vielversprechende Publikationen zu den myxoiden Liposarkomen als TS, bei denen eine besondere Sensitivität gegenüber Trabectedin gezeigt werden konnte (s. auch allgemeiner Teil). Die hohe Therapiesensitivität beruht vermutlich auf der Fähigkeit, die aberrante Transkriptionsaktivität von FUS-CHOP zu hemmen, welches durch die Translokation t(12;16)(q13;p11) entsteht (21, 51). Ausgehend von strukturellen und funktionellen Gemeinsamkeiten verschiedener Fusionsproteine bei TS initiierten die Autoren eine internationale multizentrische Studie zum Vergleich einer Erstlinientherapie zwischen Trabectedin (1,5 g/m2, 24-h-Infusion, q3w) und Doxorubicin (75 mg/m2 q3w) bei fortgeschrittenen und metastasierten TS. Folgende Entitäten konnten u.a. eingeschlossen werden: Myxoides Liposarkom, ASPS, Klarzellsarkom, desmoplastisch klein- und rundzelliger Tumor (DSRCT), endometriales Stromasarkom, myxoides Chondrosarkom und Synovialsarkom. Der primäre Endpunkt war das PFS, sekundäre Endpunkte PFS nach 6 Monaten, Responserate (RR) und OS. Das PFS (Trabectedin 16,1 vs. Doxorubicin 8,8 Monate, HR=0,85) und OS (38,9 vs. 27,3 Monate; HR=0,77) zeigten bei einem im Trend etwas besseren Ansprechen auf Trabectedin allerdings keinen signifikanten Unterschied. Beachtenswert dabei ist die hohe Anzahl an zensierten Patienten (30% mit chirurgischen Eingriffen; ca. 20% mit zusätzlicher Bestrahlung). Beide Therapie-Arme zeigten eine nur moderate Toxizität mit einer etwas größeren Hämatotoxizität unter Doxorubicin.

Die Autoren folgern, dass Trabectedin eine Alternative zur bisherigen Standarderstlinientherapie darstellen könnte. Anstehende Subgruppenanalysen könnten weitere Hinweise für das möglicherweise bessere Ansprechen einzelner Entitäten liefern.

CDK4-Inhibitor bereit für Phase-III-Studie bei Liposarkomen

Gut differenzierte und dedifferenzierte Liposarkome (WDLS und DDLS) weisen in bis zu 90% eine Amplifikation der Cyclin-dependent kinase 4 (CDK4) auf. CDK spielt eine wichtige Rolle bei der Zellzykluskontrolle (52). Bereits eine vorangegangene Phase-II-Studie mit dem CDK4/CDK6-Inhibitor PD0332991 zeigte vielversprechende Resultate (J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr. 10002)). Allerdings war in dem dabei verwendeten Therapieregime (200 mg tägl. für 14 d, q3w) eine starke Hämatotoxizität von 50% Grad-3/4-Neutropenien und 30% Grad-3/4-Thrombozytopenien zu beobachten. Dies hatte eine Dosisreduktion bei 25% der Patienten zur Folge. Die Kollegen stellten eine erneute Phase-II-Studie (J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr. 10512)) mit einem veränderten Therapieregime vor. Bei den 29 behandelten Patienten (86% DDLS) mit mindestens einer Vortherapie wurde nunmehr eine Dosis von 125 mg tägl. für 21 Tage alle 4 Wochen wiederholt. Das Ansprechen war vergleichbar mit der Vorgängerstudie. 52% der Patienten waren nach 12 Wochen progressionsfrei gegenüber 66% in der Vorgängerstudie. Das mediane PFS lag in beiden Studien bei 18 Wochen. Die hämatologische Toxizität konnte dabei deutlich reduziert werden (38% Grad-3/4-Neutropenien und 10% Grad-3/4-Thrombozytopenien).

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass bei verbessertem Toxizitätsprofil und gleicher Effektivität das hier verwendete Therapieregime nun in einer Phase-III-Studie geprüft werden soll. Dem Trend zur zielgerichteten Therapie folgend findet sich nun auch bei Liposarkomen mit CDK4-Amplifikation eine vielversprechende Substanz in der klinischen Prüfung.
 

Dr. med. Markus Schuler

Universitätsklinikum
Carl Gustav Carus Dresden
Medizinische Klinik I
Fetscherstr. 74
01304 Dresden

Tel.: 0351/4587109
E-Mail: markus.schuler@uniklinikum-dresden.de


 


Abstract

M. Schuler1,3, S. Richter1,3, D. Pink2,3, P. Reichardt2,3. 1Medizinische Klinik und Poliklinik I, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Technische Universität Dresden, 2HELIOS Klinikum Berlin-Buch, Klinik für Interdisziplinäre Onkologie, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg, 3Ostdeutsche Sarkom Allianz

Soft tissue sarcomas (STS) represent a heterogeneous group of malignant tumors with more than 50 histologically defined subgroups. STS is a rare disease accounting for only 1% of all cancers in adults with an incidence of approximately 1,5-2 per 100.000 in Germany. The most common types of sarcoma are leiomyosarcoma (15-25%), liposarcoma (10-15%) and pleomorphic sarcomas (15-25%). The 5-year overall survival rate for sarcomas of the extremities is 70-75% and 50% for sarcomas located in peritoneum or retroperitoneum. The only curative therapy for localized STS is surgical resection. However, due to size and location, they often are primarily unresectable. Multimodal therapy concepts including chemotherapy or radiotherapy can improve the prognosis of sarcoma patients. Because of the rarity of STS and the need for interdisciplinary cooperation, treatment in sarcoma centers has a prognostic impact for these patients. Here we give an overview about systemic therapeutic options in the treatment of STS. Furthermore, we present a selection of new insights in therapeutic options presented at the annual meeting of the American Society of Clinical Oncology (ASCO).

Keywords: soft tissue sarcomas, leiomyosarcoma, liposarcoma, pleomorphic sarcoma, surgical resection, chemotherapy, radiotherapy


Literaturhinweise:
(1) Perrier L, Buja A, Mastrangelo G, et al. Clinicians’ adherence versus non adherence to practice guidelines in the management of patients with sarcoma: a cost-effectiveness assessment in two European regions. BMC Health Serv Res. 2012;12:82.
(2) Rossi CR, Vecchiato A, Mastrangelo G, et al. Adherence to treatment guidelines for primary sarcomas affects patient survival: a side study of the European CONnective TIssue CAncer NETwork (CONTICANET). Ann Oncol. 2013;24(6):1685-1691.
(3) Ray-Coquard I, Montesco MC, Coindre JM, et al. Sarcoma: concordance between initial diagnosis and centralized expert review in a population-based study within three European regions. Ann Oncol. 2012;23(9):2442-2449.
(4) Treasure T, Fiorentino F, Scarci M, et al. Pulmonary metastasectomy for sarcoma: a systematic review of reported outcomes in the context of Thames Cancer Registry data. BMJ Open. 2012;2(5).
(5) Van Geel AN, Pastorino U, Jauch KW, et al. Surgical treatment of lung metastases: The European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group study of 255 patients. Cancer. 1996;77(4):675-682.
(6) Illuminati G, Ceccanei G, Pacilè MA, et al. Surgical outcomes for liposarcoma of the lower limbs with synchronous pulmonary metastases. J Surg Oncol. 2010;102(7):827-831.
(7) Predina JD, Puc MM, Bergey MR, et al. Improved survival after pulmonary metastasectomy for soft tissue sarcoma. J Thorac Oncol. 2011;6(5):913-919.
(8) Ferguson PC, Deheshi BM, Chung P, et al. Soft tissue sarcoma presenting with metastatic disease: outcome with primary surgical resection. Cancer. 2011;117(2):372-379.
(9) Borden EC, Amato DA, Rosenbaum C, et al. Randomized comparison of three adriamycin regimens for metastatic soft tissue sarcomas. J Clin Oncol. 1987;5(6):840-850.
(10) Santoro A, Tursz T, Mouridsen H, et al. Doxorubicin versus CYVADIC versus doxorubicin plus ifosfamide in first-line treatment of advanced soft tissue sarcomas: a randomized study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol. 1995;13(7):1537-1545.
(11) Van Oosterom AT, Mouridsen HT, Nielsen OS, et al. Results of randomised studies of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG) with two different ifosfamide regimens in first- and second-line chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma patients. Eur J Cancer. 2002;38(18):2397-2406.
(12) Patel SR, Vadhan-Raj S, Papadopolous N, et al. High-dose ifosfamide in bone and soft tissue sarcomas: results of phase II and pilot studies - dose-response and schedule dependence. J Clin Oncol. 1997;15(6):2378-2384.
(13) Maurel J, López-Pousa A, De Las Peñas R, et al. Efficacy of sequential high-dose doxorubicin and ifosfamide compared with standard-dose doxorubicin in patients with advanced soft tissue sarcoma: an open-label randomized phase II study of the Spanish group for research on sarcomas. J Clin Oncol. 2009;27(11):1893-1898.
(14) Lorigan P, Verweij J, Papai Z, et al. Phase III trial of two investigational schedules of ifosfamide compared with standard-dose doxorubicin in advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol. 2007;25(21):3144-3150.
(15) Verweij J, Lee SM, Ruka W, et al. Randomized phase II study of docetaxel versus doxorubicin in first- and second-line chemotherapy for locally advanced or metastatic soft tissue sarcomas in adults: a study of the european organization for research and treatment of cancer soft tissue and bone sarcoma group. J Clin Oncol. 2000;18(10):2081-2086.
(16) García-Del-Muro X, López-Pousa A, Maurel J, et al. Randomized phase II study comparing gemcitabine plus dacarbazine versus dacarbazine alone in patients with previously treated soft tissue sarcoma: a Spanish Group for Research on Sarcomas study. J Clin Oncol. 2011;29(18):2528-2533.
(17) Maki RG, Wathen JK, Patel SR, et al. Randomized phase II study of gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance for research through collaboration study 002 (corrected). J Clin Oncol. 2007;25(19):2755-2763.
(18) Kollmannsberger C, Brugger W, Hartmann JT, et al. Phase II study of oral trofosfamide as palliative therapy in pretreated patients with metastatic soft-tissue sarcoma. Anticancer Drugs. 1999;10(5):453-456.
(19) Reichardt P, Pink D, Tilgner J, et al. Oral trofosfamide: an active and well-tolerated maintenance therapy for adult patients with advanced bone and soft tissue sarcomas. Results of a retrospective analysis. Onkologie. 2002;25(6):541-546.
(20) Garcia-Carbonero R, Supko JG, Maki RG, et al. Ecteinascidin-743 (ET-743) for chemotherapy-naive patients with advanced soft tissue sarcomas: multicenter phase II and pharmacokinetic study. J Clin Oncol. 2005;23(24):5484-5492.
(21) Grosso F, Jones RL, Demetri GD, et al. Efficacy of trabectedin (ecteinascidin-743) in advanced pretreated myxoid liposarcomas: a retrospective study. Lancet Oncol. 2007;8(7):595-602.
(22) Van der Graaf WTA, Blay J-Y, Chawla SP, et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2012;379(9829):1879-1886.
(23) Reichardt P, Tilgner J, Hohenberger P, Dörken B. Dose-intensive chemotherapy with ifosfamide, epirubicin, and filgrastim for adult patients with metastatic or locally advanced soft tissue sarcoma: a phase II study. J Clin Oncol. 1998;16(4):1438-1443.
(24) Patel SR, Vadhan-Raj S, Burgess MA, et al. Results of two consecutive trials of dose-intensive chemotherapy with doxorubicin and ifosfamide in patients with sarcomas. Am J Clin Oncol. 1998;21(3):317-321.
(25) Leyvraz S, Bacchi M, Cerny T, et al. Phase I multicenter study of combined high-dose ifosfamide and doxorubicin in the treatment of advanced sarcomas. Swiss Group for Clinical Research (SAKK). Ann Oncol. 1998;9(8):877-884.
(26) De Pas T, De Braud F, Orlando L, et al. High-dose ifosfamide plus adriamycin in the treatment of adult advanced soft tissue sarcomas: is it feasible? Ann Oncol. 1998;9(8):917-919.
(27) Blay J-Y, Van Glabbeke M, Verweij J, et al. Advanced soft-tissue sarcoma: a disease that is potentially curable for a subset of patients treated with chemotherapy. Eur J Cancer. 2003;39(1):64-69.
(28) Judson I, Verweij J, Gelderblom H, et al. Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced or metastatic soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC STBSG; LBA 7.
(29) Frustaci S, Gherlinzoni F, De Paoli A, et al. Adjuvant chemotherapy for adult soft tissue sarcomas of the extremities and girdles: results of the Italian randomized cooperative trial. J Clin Oncol. 2001;19(5):1238-1247.
(30) Sarcoma Meta-analysis Collaboration (SMAC). Adjuvant chemotherapy for localised resectable soft tissue sarcoma in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD001419.
(31) Pervaiz N, Colterjohn N, Farrokhyar F, et al. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer. 2008;113(3):573-581.
(32) Woll PJ, Van Glabbeke M, Hohenberger P, et al. Adjuvant chemotherapy (CT) with doxorubicin and ifosfamide in resected soft tissue sarcoma (STS): Interim analysis of a randomised phase III trial. J Clin Oncol. 2007(25):18S (June 20 Supplement).
(33) Italiano A, Delva F, Mathoulin-Pelissier S, et al. Effect of adjuvant chemotherapy on survival in FNCLCC grade 3 soft tissue sarcomas: a multivariate analysis of the French Sarcoma Group Database. Ann Oncol. 2010;21(12):2436-2441.
(34) Gronchi A, Frustaci S, Mercuri M, et al. Short, full-dose adjuvant chemotherapy in high-risk adult soft tissue sarcomas: a randomized clinical trial from the Italian Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group. J Clin Oncol. 2012;30(8):850-856.
(35) Issels RD, Lindner LH, Verweij J, et al. Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hyperthermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol. 2010;11(6):561-570.
(36) Fayette J, Martin E, Piperno-Neumann S, et al. Angiosarcomas, a heterogeneous group of sarcomas with specific behavior depending on primary site: a retrospective study of 161 cases. Ann Oncol. 2007;18(12):2030-2036.
(37) Fata F, O’Reilly E, Ilson D, et al. Paclitaxel in the treatment of patients with angiosarcoma of the scalp or face. Cancer. 1999;86(10):2034-2037.
(38) Penel N, Bui BN, Bay J-O, et al. Phase II trial of weekly paclitaxel for unresectable angiosarcoma: the ANGIOTAX Study. J Clin Oncol. 2008;26(32):5269-5274.
(39) Schramm N, Schlemmer M, Rist C, et al. (Combined functional and morphological imaging of sarcomas: significance for diagnostics and therapy monitoring). Radiologe. 2010;50(4):339-348.
(40) Italiano A, Cioffi A, Penel N, et al. Comparison of doxorubicin and weekly paclitaxel efficacy in metastatic angiosarcomas. Cancer. 2012;118(13):3330-3336.
(41) Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, et al. Gemcitabine and docetaxel in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J Clin Oncol. 2002;20(12):2824-2831.
(42) Bay J-O, Ray-Coquard I, Fayette J, et al. Docetaxel and gemcitabine combination in 133 advanced soft-tissue sarcomas: a retrospective analysis. Int J Cancer. 2006;119(3):706-711.
(43) Reichardt P, Lindner T, Pink D, et al. Chemotherapy in alveolar soft part sarcomas. What do we know? Eur J Cancer. 2003;39(11):1511-1516.
(44) Stacchiotti S, Negri T, Zaffaroni N, et al. Sunitinib in advanced alveolar soft part sarcoma: evidence of a direct antitumor effect. Ann Oncol. 2011;22(7):1682-90.
(45) Stacchiotti S, Tamborini E, Marrari A, et al. Response to sunitinib malate in advanced alveolar soft part sarcoma. Clin Cancer Res. 2009;15(3):1096-1104.
(46) Pink D, Bertz-Lepel J, Busemann C, et al. Efficacy of trabectedin in patients with advanced or metastatic alveolar soft-part sarcoma. Onkologie. 2012;35(5):249-252.
(47) Pink D, Lindner T, Mrozek A, et al. Harm or benefit of hormonal treatment in metastatic low-grade endometrial stromal sarcoma: single center experience with 10 cases and review of the literature. Gynecol Oncol. 2006;101(3):464-469.
(48) Maki RG, D’Adamo DR, Keohan ML, et al. Phase II study of sorafenib in patients with metastatic or recurrent sarcomas. J Clin Oncol. 2009;27(19):3133-3140.
(49) D’Angelo E, Prat J. Uterine sarcomas: a review. Gynecol Oncol. 2010;116(1):131-139.
(50) Sanfilippo R, Grosso F, Jones RL, et al. Trabectedin in advanced uterine leiomyosarcomas: a retrospective case series analysis from two reference centers. Gynecol Oncol. 2011;123(3):553-556.
(51) Forni C, Minuzzo M, Virdis E, et al. Trabectedin (ET-743) promotes differentiation in myxoid liposarcoma tumors. Mol Cancer Ther. 2009;8(2):449-457.
(52) Baker SJ, Reddy EP. CDK4: A Key Player in the Cell Cycle, Development, and Cancer. Genes Cancer. 2012;3(11-12):658-669.
 

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASH 2017