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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. März 2009

Systemische Therapie fortgeschrittener urogenitaler Krebserkrankungen – Teil I: Harnblasenkarzinom

W. Otto, R. Ganzer, G. Lotter, S. Denzinger, A. Borchardt, Onkologische Sprechstunde der Klinik und Poliklinik für Urologie der Universität Regensburg.

Die systemische Behandlung fortgeschrittener urogenitaler Tumoren ist ein wachsendes Betätigungsfeld in der Urologie. Dies beruht zum einen auf der demographischen Entwicklung, zum anderen auf der Entwicklung neuer Chemotherapeutika, die die adjuvante Therapie nach operativer Tumorentfernung erst möglich macht. Trotz Vorhandensein anerkannter und in der Praxis angewendeter standardisierter Therapieschemata ist onkologisch tätigen Urologen jedoch klar, dass die Reaktion und das Ansprechen auf diese Substanzen individuell sehr unterschiedlich sein können. In mehreren Teilen möchten die Autoren einen Kurzüberblick zu üblichen Chemotherapieschemata von fortgeschrittenen urologischen Tumoren geben, beginnend mit dem Harnblasenkarzinom.
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Therapie des fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms

Die adjuvante systemische Therapie des zweithäufigsten urologischen Malignoms Harnblasenkarzinom kann nach ausführlicher Diskussion mit dem Patienten bei über die Blasenwand wachsendem Tumor (pT3/4), bei positivem Lymphknotenstatus oder Fernmetastasierung durchgeführt werden. Die 5-Jahres-Überlebensraten dieser Patienten fallen gegenüber nicht lymphogen metastasierten Patienten (60-70%) auf 30% (eine LK-Metastase) bzw. 10% (mehrere LK-Metastasen) ab [1]. Aufgrund der Datenlage von 5 Studien geben die Leitlinien der EAU allerdings keine uneingeschränkte Empfehlung zur adjuvanten Chemotherapie. Anders ist dies bei den etwa 10-15% der Patienten mit initialen Organmetastasen: hier empfiehlt die EAU bei sonst gesunden Patienten die Durchführung Cisplatin-haltiger Chemotherapieschemata (MVAC oder GC), bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sollten Carboplatin oder platinfreie Substanzen Verwendung finden [1].


Chemotherapie mit Gemcitabin/Cisplatin beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom

Lange galt das adjuvante Therapieschema MVAC (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin, Cisplatin) als Therapie der Wahl beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom (pT3/4, pN+/-, M+/-). Eine Phase-III-Studie zum Vergleich von MVAC mit der Zweierkombinationstherapie Gemcitabin und Cisplatin (GC), durchgeführt in 19 Staaten, ergab keine signifikanten Unterschiede für das Patientenüberleben (5-Jahres-Überlebensraten 13% GC und 15% MVAC) [2]. Allerdings machte ein deutlich aggressiveres Nebenwirkungsprofil von MVAC (etwa der höhere Anteil der neutropenischen Sepsis von 12% gegenüber 1% bei GC) die Durchführung des Zweifachschemas attraktiv. Die Rate höhergradiger Anämie und Thrombopenie überwiegt dagegen unter Gemcitabin/Cisplatin (teilweise über 50%) gegenüber MVAC (etwa ein Viertel der Patienten), wobei diese deutlich weniger komplikationsreich sind als schwere Neutropenien und deren Behandlung – etwa durch Gabe von Rekrutierungssubstanzen oder Substitution – deutlich weniger aufwändig ist [3].


Wirkung und Nebenwirkungen von Gemcitabin und Cisplatin

Während Gemcitabin (z.B. Gemzar®) als Pyrimidinanalogon das Tumorwachstum über den Einbau falscher Nukleotide in DNA/RNA hemmt, stören Platinanaloga wie Cisplatin (z.B. Cisplatin medac®) den Zellzyklus vor der Synthesephase durch Quervernetzungen innerhalb der DNA. Abhängig von Tumorstadium und dem Gesundheitszustand des Patienten werden initial 4-6 Zyklen empfohlen. Aufgrund niedrigerer Raten an schweren Komplikationen (Grad III und IV nach CTC-Kriterien) wird zumeist der so genannte „2/3-Takt“ (Gemcitabin in der Dosis 1200 mg/m2 KOF an Zyklustagen 1 und 8, Cisplatin 70 mg/m2 KOF an Tag 2, Beginn des nächsten Zyklus an Tag 21) gegenüber dem „3/4-Takt“ (drei Gaben Gemcitabin an Tag 1, 8 und 15) bevorzugt.

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Tab. 1: Typische Nebenwirkungen bei Gemcitabin/Ciplatin-haltiger Chemotherapie.

In Gesamt- und rezidivfreiem Überleben zeigen sich keine Unterschiede zwischen den beiden Schemata. Typischen Komplikationen wie Nephro-, Neuround Ototoxizität durch eine Cisplatin-haltige Chemotherapie müssen vor Beginn und nach 3 Zyklen der Chemotherapie durch Prüfungen der Kreatininclearance (vor jedem Zyklus), eine neurologische Grunduntersuchung sowie Durchführung eines Audiogramms Rechnung getragen werden. Dosislimitierende Faktoren für die GC-Chemotherapie sind bei nahezu ausschließlich renaler Elimination zum einen eine verminderte Nierenfunktion (in erster Linie durch Cisplatin) sowie die Myelosuppression (Gemcitabin), die vor allem Leukozyten und Thrombozyten betrifft (zu den häufigsten Komplikationen der GC-Chemotherapie siehe auch Tabelle 1) [3]. Vor jeder Applikation einer Substanz ist daher eine Kontrolle von Differentialblutbild und Retentionsparametern sowie der Kreatininclearance (selbstverständlich auch regelmäßige Kontrollen zwischen den Zyklen) erforderlich. Kommt es zu Veränderungen von Nierenfunktion, Blutbild oder Leberfunktion können Dosisanpassungen erforderlich werden, die in Tabelle 2 zusammengefasst sind [3,4]. Ist aufgrund einer stark eingeschränkten Nierenfunktion die Gabe von Cisplatin nicht zu rechtfertigen, ist eine Gemcitabin-Monotherapie Mittel der Wahl [1].
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Tab. 2: Dosisanpassungen bei Gemcitabin/Cisplatin-haltiger Chemotherapie.

Second-line-Chemotherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms

Kommt es bei Cisplatin-vorbehandelten Patienten zur Progression des Harnblasenkarzinoms wurden insbesondere in der Kombination von Gemcitabin (1000 mg/m2 KOF an Tag 1 und 8) und Paclitaxel (z.B. Taxol®, ein Mitosehemmer, 175 mg/m2 an Tag 1) über 6 Zyklen gute Ansprechraten von etwa einem Drittel beobachtet [4]. Es fehlen jedoch randomisierte Studien, die zu einer offiziellen Empfehlung in den Leitlinien der EAU führen könnten [1].

Fazit

Die Behandlung fortgeschrittener urogenitaler Tumore gehört seit der Etablierung wirksamer und in der Regel gut verträglicher Chemotherapieschemata zu den Kernaufgaben in Kliniken mit uroonkologischer Ausrichtung. Die Diagnose eines lymphogen oder hämatogen metastasierten Harnblasenkarzinoms führt heute zur Durchführung einer adjuvanten Chemotherapie mit Gemcitabin (2x 1200mg/m2 KOF) und Cisplatin (70mg/m2 KOF) in 4-6 Zyklen. Auswirkungen auf Blutbild, Nieren- und Leberfunktion bilden auch hier den limitierenden Faktor der Behandlung. In Fällen einer Metastasierung nach initialer Cisplatin-haltiger Chemotherapie zeigte ein sekundäres Therapieschema mit Gemcitabin und Paclitaxel in Einzelstudien gute Ansprechraten.

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Literatur
1. Stenzl A., Cowan N.C., De Santis M., Jakse G., Kuczyk M.A., Merseburger A.S., Ribal M.J., Sherif A., Witjes J.A.: The Updated EAU Guidelines on Muscle-Invasive and Metastatic Bladder Cancer. Eur Urol. 2009 Jan 13. [Epub ahead of print]
2. von der Maase H., Sengelov L., Roberts J.T., Ricci S., Dogliotti L., Oliver T., Moore M.J., Zimmermann A., Arning M.: Long-term survival results of a randomized trial comparing gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder cancer. J Clin Oncol. 2005 Jul 20;23(21):4602-8.
3. Retz M., Gschwend J.: Medikamentöse Tumortherapie in der Uroonkologie. Springer Medizin Verlag, Heidelberg; 2008.
4. Heidenreich A., Hallek M.: Systemische Therapie urologischer Tumoren – Ein Ratgeber für den klinischen Alltag. Uni-Med Verlag, Bremen; 2008.

Teil 2 – Prostatakarzinom: JOURNAL ONKOLOGIE 3/09
Quelle:
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