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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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07. Juli 2011

Systemische Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms – Eine Standort-Bestimmung in 2011

Peter J. Goebell, Friedrich-Alexander-Universität, Urologische Universitätsklinik im Waldkrankenhaus Erlangen.

War vor einigen Jahren die systemische Therapie des „hormonrefraktären“ Prostatakarzinoms noch übersichtlich, zeigt die spannende und rasante Entwicklung der letzten Jahre einen interessanten Wandel des biologischen Verständnisses dieser Erkrankung und der daraus abgeleiteten therapeutischen Optionen. Zwar ist aktuell die Standardtherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms noch die Docetaxel-basierte Chemotherapie, dennoch ergeben sich aus den Daten neuerer Studien eine Reihe wichtiger Fragen und Ansätze. Deren sinnvolle Übersetzung in den klinischen Alltag wird in den kommenden Jahren zunehmend unsere Aufmerksamkeit fordern. Der vorliegende Artikel versucht einige dieser Aspekte zu beleuchten und die neuen Therapieoptionen für das kastrationsresistente Prostatakarzinom einzuordnen.
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Die Therapieoptionen für einen Patienten mit einem metastasierten Prostatakarzinom im Progress nach primärer und sekundärer Hormonmanipulation schien nach den Ergebnissen der Studien, die 2004 zur Zulassung von Docetaxel geführt hatten, einfach [1, 2]. Zwar ist der Einfluss auf die Gesamtüberlebenszeit moderat, aber keine andere Substanz hatte bis zum letzten Jahr in einer Phase-III-Studie davon überzeugen können, dass ein neuer Therapiestandard hätte etabliert werden können.

Viele Studien haben versucht, eine Antwort auf die Frage zu finden, welche weiteren Therapieoptionen angeboten werden können, um entweder die Wirkung von Docetaxel zu verbessern, oder um Patienten mit Progress nach oder während Docetaxel eine alternative Option zu bieten.

Die spannende und rasante Entwicklung der letzten Jahre hat zu einem interessanten Wandel des biologischen Verständnisses dieser Erkrankung und der daraus abgeleiteten therapeutischen Optionen beigetragen. So wurden vor allem an drei entscheidenden „Angriffspunkten“ das biologische Verständnis – aber auch das therapeutische Armamentarium – erweitert: die zusätzliche Beeinflussung einer weiterhin bestehenden Hormonabhängigkeit der Prostatakarzinomzellen, die Modulation des Immunsystems zur Induktion einer autokrinen Tumorabwehr und die Modifikation der chemotherapeutischen Substanzen, nachdem bei den Kombinationstherapien bisher kein entscheidender Durchbruch zu verzeichnen ist.

Hormonrefraktär – Androgen-unabhängig – kastrationsresistent

Das kastrationsresistente Prostatakarzinom wurde mit den Begriffen „hormonrefraktär“ oder „Androgen-unabhängig“ belegt. Die zunehmende Evidenz zeigt jedoch, dass diese Begriffe nicht präzise das beschreiben, was in diesem Stadium der Erkrankung vorzuliegen scheint. Das Fortschreiten der Erkrankung nach chemischer oder operativer Kastration scheint dennoch weiter abhängig von Androgen-Rezeptor-vermittelten Signalen zu sein. Eine Vielzahl von Mechanismen, wie der weiterhin aktive Androgen-Rezeptor-Weg, extragonadale Androgenproduktion, Amplifikation und erhöhte Rezeptorexpression mit einer Hypersensitivität gegenüber niedrigen Androgenspiegeln werden hierfür ebenso postuliert, wie das Vorhandensein von Splice-Varianten des Rezeptors, die Liganden-unabhängig aktiv sind [3]. Auch der Nachweis der intrazellulären Testosteronproduktion hat dazu beigetragen, das Verständnis von der Biologie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms erheblich zu erweitern. Aus diesem Grund verwundert es nicht, dass gerade die Beeinflussung der Androgensynthese und die Entwicklung von Rezeptor-Antagonisten Gegenstand intensiver Forschungsaktivitäten sind.

Das CYP-17-Enzym hat eine doppelte Funktion: zum einen fungiert es als 17α-Hydroxylase und zum anderen als C17,20-Lyase und ist somit wichtiges Regulatorenzym bei der Testosteronbiosynthese. Abiraterone und TAK-700 hemmen die CYP-17-Aktivität und stellen damit wichtige neue Therapieansätze dar. Zu den Nebenwirkungen, die dem Wirkmechanismus und dem Überschuss an Mineralokortikoiden zugrunde liegen, zählen neben Hochdruck und Hypokaliämie auch generalisierte Ödeme. Diesen Nebenwirkungen sollte durch die gleichzeitige Gabe von Mineralokortikoid-Antagonisten oder niedrig dosiertem Kortison begegnet werden.

Abiraterone

In einer Phase-II-Studie (NCT00474383), in die Patienten mit einem Progress nach Docetaxel eingeschlossen wurden, zeigte sich ein PSA-Abfall von ≥ 90% bei 15% der Patienten und das mittlere progressionsfreie Intervall lag bei 167 Tagen [4]. Patienten, die zuvor mit Ketoconazol behandelt wurden, scheinen jedoch weniger zu profitieren, wofür eine Kreuzresistenz beider Substanzen diskutiert wird, da beide einen ähnlichen Wirkmechanismus besitzen [5, 6]. In einer kürzlich veröffentlichen Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie, die 1.195 Patienten einschloss (NCT00638690), konnte schließlich ein signifikanter Überlebensvorteil für die Patienten gezeigt werden, die mit einer Abiraterone/Prednison-Kombination behandelt worden waren: nach einer medianen Nachbeobachtung von 12,8 Monaten, zeigte sich ein Überleben von 14,8 Monaten gegenüber 10,9 Monaten zu Gunsten der mit Abiraterone behandelten Patienten (HR 0,65; 95% CI, 0,54-0,77; p<0,001) [7].

Eine weitere Phase-III-Studie (NCT00887198) mit Abiraterone bei Docetaxel-naiven Patienten mit einem asymptomatischen oder gering symptomatischen, metastasierten Prostatakarzinom ist derzeit initiiert.

TAK-700

TAK-700, ein selektiver, oraler, nicht-steroidaler Androgen-synthese-Inhibitor, hat in Phase-I- und Phase-II-Studien ebenfalls eine Verträglichkeit und Effektivität gezeigt [8] und die Ergebnisse der derzeit rekrutierenden, randomisierten Phase-III-Studien, die TAK-700/Prednison im Vergleich zu Placebo/Prednison bei Patienten mit Chemotherapie-naiven metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakrebs untersuchen (NCT01193244), oder diese Kombination in der Zweitlinie nach Docetaxel prüfen (NCT01193257), werden mit Spannung erwartet.

MDV3100

MDV3100 ist ein neues Antiandrogen, das eine höhere Affinität zum Androgenrezeptor aufweist als beispielsweise Bicalutamid [9]. Durch die Rezeptorbindung soll die Translokation in den Zellkern sowie die Bindung an die DNA verhindert werden. Die Daten einer Phase-I/II-Studie zeigen einen PSA-Abfall ≥ 50% bei 59/114 (52%) der Patienten nach 12 Wochen Therapie (NCT00510718) [10]. Das Ansprechen war unabhängig von einer vorangegangenen Chemotherapie (45% mit Chemotherapie vs. 57% ohne Chemotherapie). Derzeit werden die Ergebnisse einer Phase-III-Studie erwartet, die Placebo-kontrolliert Patienten eingeschlossen hatte, die einen Progress nach Docetaxel-basierter, systemischer Therapie hatten (NCT00974311). Eine weitere Phase-III-Studie, die MDV3100 bei Patienten ohne vorherige Chemotherapie prüft, ist initiiert (NCT01212991).

Immuntherapie

Mit der Zulassung von Sipuleucel-T durch die FDA im April 2010 wurde auch erstmals eine Vakzine für die Behandlung eines soliden Tumors zugelassen. Derzeit stehen aber auch die Ergebnisse weiterer Phase-II- und Phase-III-Studien aus, die ebenfalls Ansätze zur Immunmodulation beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom prüfen.

Sipuleucel-T

Der therapeutische Ansatz ist derzeit immer noch an logistische Hürden geknüpft, die letztlich auch für die Kosten dieser Therapie mitverantwortlich sein dürften: Nach Leukopherese wird Patientenblut zu einer zentralen Laboreinheit transferiert. Dort werden die angereicherten Monozyten mit einem PAP-GMCSF-Fusionsprotein (PA2024) inkubiert, das das Zielprotein (PAP) mit dendritischen Zellen verbindet und so zu einer Immunantwort gegen den Granulozyten/Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) führt.

Die zulassungsrelevante Studie inkludierte über 500 Patienten, die 2:1 randomisiert wurden [11]. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben und es wurde gezeigt, dass ein signifikant längeres Gesamtüberleben in der Verum-Gruppe vorlag (25,8 vs. 21,7 Monate; HR 0,78; p=0,03). Derzeit ist sowohl das Design der Studie, mit der Möglichkeit eines späten „cross-overs“ unter Progression, als auch der Wirkmechanismus Gegenstand vieler Diskussionen und zur abschließenden Beurteilung dieser Therapieoption müssten sicher weitere Studien unternommen werden.

Anti-CTLA-4

Einen weiteren Therapieansatz stellt ein monoklonaler humaner Antikörper dar, der die Interaktion zwischen zytotoxischem T-Lymphozyten-Antigen-4 (CTLA-4) und seinem Bindungspartner unterbrechen soll. Ipilimumab blockiert dabei CTLA-4 und aktiviert damit das körpereigene Immunsystem gegen tumorspezifische Antigene. Die positiven Ergebnisse aus den Phase-I- und -II-Studien beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom [12], führten zur Initiierung von zwei derzeit rekrutierenden Phase-III-Studien. Hierbei wird Ipilimumab nach einer niedrig-dosierten Bestrahlung eingesetzt, mit dem Ziel der Provokation einer Immunantwort auf zerfallende Tumorzellen (NCT00861614). Vorangegangene Studien unterstützen dieses Konzept [13, 14]. Eine zweite Phase-III-Studie untersucht Ipilimumab in der Erstlinientherapie (NCT01057810) und fokussiert damit auf ein anderes Patientenkollektiv mit weniger fortgeschrittener Erkrankung.

Docetaxel plus: verbesserte Chemotherapie durch Kombination?

Nach wie vor ist die Erstlinien-Standardtherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms eine systemische Therapie mit Docetaxel – dennoch ist ein großer Teil derzeitiger Therapieansätze bemüht, den Effekt dieser Therapie weiter zu verbessern. Die Optionen, die derzeit in den zahlreichen Studien geprüft werden und geprüft worden sind, umfassend darzustellen, würde klar den Rahmen einer solchen knappen Zusammenfassung sprengen (Tabelle 1). Dennoch gibt es einige grundlegende Prinzipien, die Erwähnung finden sollten.

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Tab. 1: Auswahl derzeit geprüfter/geplanter Kombinationstherapien.

Clusterin

Clusterin ist ein ATP-unabhängiges Chaperon-Protein, das ähnlich wie Hitzeschock-Proteine, Zellen vor einer Stress-induzierten fehlerhaften Protein-Faltung, -Denaturierung oder -Aggregation schützen. Die Überexpression von Clusterin ist mit anti-apoptotischen Effekten assoziiert, die durch die Hemmung Bax-mediierter Apoptose und den Akt-Sig-nalweg vermittelt werden. Clusterin ist auch unter systemischer Therapie überexprimiert und verhindert so möglicherweise die volle Effektivität einer eingesetzten Substanz.

OGX-011 ist ein Antisense-Oligonukleotid der zweiten Generation und blockiert die Clusterin-mRNA zur möglichen Reduktion einer Clusterin-Expression. In einer randomisierten Phase-II-Studie konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Gabe in der Erstlinie von OGX-011 mit Docetaxel/Prednison zu etwa den gleichen Ansprechraten hinsichtlich PSA-Abfall und messbarer Erkrankung führte wie der Kontrollarm (Docetaxel/Prednison). In der multivariaten Analyse war jedoch das Gesamtüberleben signifikant besser, wenn die Kombination eingesetzt worden war (HR 0,50; 95% CI 0,29-0,87) [15].

Angiogenese-Hemmung

Auch beim Prostatakarzinom wurden, wie in anderen Entitäten auch, die neuen verfügbaren Target-Therapien in ersten Phase-II-Studien geprüft. Hierbei sind jedoch die Ergebnisse bis jetzt eher ernüchternd. Die Therapie-Studien zur Monotherapie mit neueren Substanzen hatten wahrscheinlich mit einem PSA-Ansprechen auch einen Endpunkt gewählt, der den Vorteil einer solchen Therapie nur unzureichend abbildet [16-22].

Aber auch bei den Docetaxel-Kombinationstherapien, deren Ergebnisse bisher vorliegen, haben sich bisher noch keine Kombinationen durchgesetzt, die einen neuen Therapiestandard bilden könnten. So war zum Beispiel bei einer Antikörper-mediierten Therapie mit Bevacizumab +/- Docetaxel eine klinische Aktivität gezeigt worden, die dann zu einer Phase-III-Studie führte. Diese konnte jedoch hinsichtlich des Endpunktes Gesamtüberleben keinen Vorteil der Kombination zeigen [23].

Auch die Multi-Kinase-Inhibitoren werden derzeit in zahlreichen Studien überprüft. Auch hier haben sich bisher noch keine Kombinationen durchsetzen können und die Ergebnisse der derzeit rekrutierenden Studien müssen abgewartet werden.

Src-Kinase-Modulation

Zu den weiteren interessanten Therapieansätzen zählen Substanzen, die Mitglieder der Src-Familie der cytosolischen Tyrosinkinasen beeinflussen sollen. Src-Signalwege spielen u.a. für die physiologischen Funktionen von Osteoklasten, Knochenresorption und Osteoblasten-Proliferation eine Rolle, weshalb sie auch bei der Progression von Knochenmetastasen eine Bedeutung bekommen. Dasatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor der gegen die Bcr-abl-Tyrosinkinase Aktivität zeigt, aber eben auch auf den Src-Signalweg wirkt. Phase-II-Daten hatten belegt, dass Marker für den Knochenstoffwechsel deutlich reduziert waren, weshalb dieser Ansatz in einer Phase-II-Studie [24], deren Rekrutierung abgeschlossen ist, geprüft wird (NCT00744497).

Cabazitaxel

Cabazitaxel ist ein neues Taxan, das die Zellteilung und Tumorzellproliferation hemmt, indem es an Tubulin bindet und dieses stabilisiert [25]. Es wirkt möglicherweise auch bei Zelllinien, die normalerweise auf Taxane nicht ansprechen. In die TROPIC-Studie, an der 146 Zentren in 26 Ländern weltweit teilnahmen, wurden 755 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom eingeschlossen, die trotz vorausgegangener Docetaxel-basierter Chemotherapie einen Progress erlitten hatten [26]. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Cabazitaxel plus Prednison/Prednisolon oder Mitoxantron plus Prednison/Prednisolon (378 bzw. 377 Patienten). Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben; die sekundären Endpunkte umfassten progressionsfreies Überleben, Tumoransprechrate, Tumorprogression, Ansprechen des prostataspezifischen Antigens (PSA), PSA-Progression, Schmerzansprechen und Schmerzprogression.

Die Ergebnisse zeigen klar, dass die Kombination von Cabazitaxel und Prednison/Prednisolon das Sterberisiko signifikant um 28% verminderte (HR 0,72; 95% CI 0,61-0,84; p<0,0001) und das mediane Gesamtüberleben im Studienarm im Vergleich zu der Mitoxantron-Kombinationsbehandlung signifikant länger war (15,1 vs. 12,7 Monate).

Neue Standards – Neue Fragen

Die zulassungsrelevanten Ergebnisse aus großen Phase-III-Studien haben alleine in den letzen 12 Monaten die Behandlungsoptionen beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom grundlegend verändert und entscheidend dazu beigetragen, dass für diese Phase der Erkrankung neue Therapiestandards entwickelt werden können.

Mit den Ergebnissen werden aber auch neue Fragen über die Biologie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms evident. Neben Fragen zu einer besseren Selektion von Patienten, werden auch relevante Endpunkte besser oder neu definiert werden müssen. Grundlegend wird aber auch die Frage nach der Kombination der Therapien ebenso eine Rolle spielen, wie die Frage nach einem sequenziellen Einsatz der therapeutischen Möglichkeiten.

Mit diesen neuen Optionen wird aber auch das Nebenwirkungsmanagement noch stärker in den Therapiealltag implementiert werden müssen. Die zunehmende Chronifizierung der Erkrankung durch den positiven Effekt der Therapie auf das Gesamtüberleben, fordert einen intensiveren Umgang mit deren Nebenwirkungen. Das Gleiche gilt für die verbesserten Optionen der palliativen Therapie, die ebenso durch eine intensivere Überwachung der Symptome durch Therapeuten und Patient gekennzeichnet sind.

Mit Cabazitaxel steht erstmals eine Therapie zur Verfügung, die nach einer Progression unter Docetaxel eingesetzt werden kann. Zu den interessanten Fragen zählen nun die nach der Option einer Erstlinientherapie und v.a. die Frage nach dem optimalen Therapiebeginn. Auch für Docetaxel ist diese Frage nicht abschließend beantwortet worden.

Da die Nebenwirkungen zum Teil sehr ausgeprägt waren, ist auch die Frage einer Dosismodifikation im Rahmen der Zweitlinientherapie berechtigt. Zu den Grad 3 und höher bewerteten Nebenwirkungen zählten vor allem febrile Neutropenie und Diarrhoe. Ebenso wurden mehr behandlungsbedingte Todesfälle im Cabazitaxel-Arm beobachtet, was auf Infektionskomplikationen und Nierenversagen zurückgeführt wurde. Aus diesem Grunde sollten Patienten unter Cabazitaxel-Therapie sicher strenger überwacht werden und es sollte auf eine ausreichende Hydrierung sowie den möglichen Einsatz von G-CSF bei geeigneten Patienten geachtet werden.

Abiraterone

Wie bereits ausgeführt, hat der Therapieansatz mit einer Modifikation der intrazellulären Testosteronproduktion das Bild vom kastrationsresistenten Prostatakarzinom entscheidend verändert. Abiraterone ist eine weitere Therapieoption, die das Überleben der Patienten nach einer Therapie mit Docetaxel signifikant verbessern kann. Da diese Substanz derzeit aber eingesetzt werden soll, nachdem im Therapiealgorithmus ein „hormonresistentes“ Stadium des Prostatakarzinoms bereits erreicht ist, wird die Frage des Einsatzes in der Zweitlinienchemotherapie wahrscheinlich nicht vom Wirkmechanismus oder dem möglichen Erfolg der Therapie allein abhängig gemacht werden. Die geschätzt zu erwartenden Nebenwirkungen, die Komorbidität und das Ansprechen auf die vorangegangene Therapie werden ebenso entscheidend sein wie die Dynamik der Erkrankung.

Und hier zeigt sich eine weitere Schwierigkeit: die spannenden Therapieoptionen werfen Fragen auf, die in den kommenden Jahren dringend durch Studien oder zumindest valide intensive Dokumentation zu beantworten sind (Tabelle 2).

1
Tab. 2: Fragenauswahl zur Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms.

Fazit

Für die Behandlung des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms konnten innerhalb kürzester Zeit drei innovative Therapiekonzepte in Phase-III-Studien nachweisen, dass sie das Gesamtüberleben verlängern können. Diese Konzepte haben nicht nur zur Verbesserung der Behandlung beigetragen, sondern auch das konzeptionelle Verständnis der biologischen Vorgänge beim Prostatakarzinom entscheidend erweitert. Die Implementierung immunologischer Therapiekonzepte und -überlegungen sind ebenso in den Fokus gerückt, wie die Erneuerung der Vorstellung zur fortbestehenden Abhängigkeit der Tumorzellen von einer Androgenrezeptor-Aktivität. Dennoch bleiben am Ende Fragen und viele Herausforderungen, die durch weitere Untersuchungen beantwortet werden müssen. Auch werden mit zunehmender Zahl an Optionen die Umstände, unter denen Therapien in Anspruch genommen werden sollten oder könnten, entscheidend von Faktoren wie Nebenwirkung, Risiko und Lebensqualität abhängen.

Die rasante Entwicklung auf einem Gebiet, das lange ohne signifikanten Fortschritt war, ist ermutigend. Dennoch sollte hierbei kritisch Wert auf die Auswahl von Studiendesign, Risikogruppen und klinisch relevanten Endpunkten gelegt werden, damit neue Therapieoptionen richtig in den klinischen Alltag zum Wohl unserer Patienten integriert werden können.

2 PD Dr. med. Peter J. Goebell

Geschäftsführender Oberarzt
Friedrich-Alexander-Universität
Urologische Universitätsklinik im Waldkrankenhaus
Rathsberger Straße 57
91054 Erlangen

Tel.: +49 (0)9131 822 3122
Fax : +49 (0)9131 822 3179

Email: Peter.Goebell@uk-erlangen.de


Abstract

Peter J. Goebell, Friedrich-Alexander Universität, Urologische Universitätsklinik im Waldkrankenhaus Erlangen

Some years ago, the treatment options for hormone-resistant prostate cancer appeared to be simple compared to the interesting and rapid evolution over the last years with a changing view on the underlying biology of the disease and their dependent therapeutic options. Despite the fact that to date the standard therapy for hormone-resistant prostate cancer remains docetaxel, the data from emerging studies result in new important questions and possibly altered concepts. Their transition into meaningful clinical daily practice will be in the focus of the upcoming years. The provided paper tries to shed light on some of these aspects and to describe the role and place of these new options in the treatment of hormone-resistant prostate cancer.

Keywords: hormone-resistant prostate cancer, chemotherapy, hormonal treatment


Literatur:

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