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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. März 2015

Systemische Therapie beim Ovarialkarzinom - ein Update

B. Schmalfeldt, K. Seck, Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar.

Mehr als die Hälfte der epithelialen Ovarialkarzinome werden erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Dies ist zum einen auf fehlende spezifische Symptome der Erkrankung zurückzuführen, zum anderen bedingt durch die bereits bei Erstdiagnose vorliegende intraperitoneale Tumorausbreitung im gesamten Abdomen vom kleinen Becken bis zum Zwerchfell. Einen entscheidenden Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung haben Therapiequalität und die Einhaltung der Therapiestandards. Mit einer leitliniengerechten Therapie leben nach 4 Jahren noch über 60% der Patientinnen, bei einer nicht leitliniengerechten Therapie dagegen nur noch 25% der Patientinnen. Dieser Unterschied ist signifikant (1).

Frühes Ovarialkarzinom

Bei etwa 30% der Patientinnen mit einem Ovarialkarzinom ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung auf die Ovarien, ggf. mit einem Tumorzellnachweis in Aszites oder Spülzytologie (Stadium FIGO I) und den Uterus und/oder die Tuben (Stadium FIGO IIA) begrenzt. In diesen Frühstadien bestehen gute Aussichten auf eine dauerhafte Heilung. Im Anschluss an die Operation sollen Patientinnen mit frühem Ovarialkarzinom Stadium FIGO IC und IIA oder IA, IB mit gering differenzierten Tumoren (G3) eine platinhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen erhalten. Für die Stadien FIGO IA, G2 und FIGO IB, G1 und G2 ist der Benefit nicht eindeutig belegt, diesen Patientinnen kann eine platinhaltige Therapie angeboten werden. Patientinnen im Stadium FIGO IA, G1 profitieren hingegen nicht von einer Chemotherapie (2).

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom

Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist im Anschluss an die Operation die platin- und taxanhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen Standard. Die Kombination beider Substanzen ist nach dem Ergebnis einer Meta-Analyse der hierzu vorhandenen Studien der Platin-Monotherapie überlegen. Die beste Datenlage im Hinblick auf Wirkung, Nebenwirkung und Applikationsform existiert für den Einsatz von Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 h i.v.) und Carboplatin (AUC 5) (3).

Bisher konnte weder durch die Addition weiterer Zytostatika als Triplet oder als Sequenz- bzw. Erhaltungstherapie noch durch Verlängerung der Therapie oder Dosiseskalation ein Vorteil gegenüber der konventionellen Kombinationstherapie aus Platin und Taxan über 6 Zyklen nachgewiesen werden. In der GOG-262-Studie, in der die dosisintensive und dosisdichte wöchentliche Gabe von Paclitaxel 80 mg/m2 gegenüber der konventionellen dreiwöchentlichen Gabe von 175 mg/m2 in der Erstlinientherapie des Ovarialkarzinoms untersucht wurde, konnte im Unterschied zu den Daten der japanischen Studiengruppe mit gleichen Dosierungen der Zytostatika keine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) durch die dosisdichte Therapie nachgewiesen werden. Das PFS lag bei 14,8 Monaten im dosisdichten Arm gegenüber 14,3 Monaten im konventionellen Arm. Anämie und sensorische Neuropathie waren im dosisdichten Schema signifikant erhöht (4).

Eine Übersicht der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms ist in Abbildung 1 dargestellt.

 

Abb. 1: Primärtherapie des Ovarialkarzinoms.
 

Bevacizumab

Seit Dezember 2011 ist Bevacizumab zur Primärtherapie des Ovarialkarzinoms ab Stadium FIGO IIB-IV in der Dosierung 15 mg/kg über 15 Monate zugelassen. In zwei großen randomisierten Phase-III-Studien konnte erstmals eine Verlängerung des PFS mit dem anti-VEGF (vascular epithelial growth factor)-Antikörper gezeigt werden.

Die amerikanische Phase-III-Studie GOG-0218 war dreiarmig und verglich den Standard Carboplatin/Paclitaxel mit zwei experimentellen Armen. In einem Arm wurde Bevacizumab ausschließlich zur Chemotherapie dazugegeben und im anderen Arm Bevacizumab zusätzlich als Erhaltungstherapie über 15 Monate in einer Dosierung von 15 mg/kg KG bei Patientinnen mit postoperativem Tumorrest. Der Unterschied im PFS zwischen dem Arm mit Erhaltungstherapie und dem Standard-Arm war mit 3,7 Monaten signifikant (14,1 vs. 10,3 Monate) (5).

In der europäischen Studie ICON7 wurde unverblindet die Erhaltungstherapie mit Bevacizumab über 12 Monate in einer niedrigeren Dosierung von 7,5 mg/kg KG eingesetzt und gegen Standard ohne Bevacizumab-Gabe verglichen. Hier waren Patientinnen aller FIGO-Stadien eingeschlossen - frühe Stadien mit hohem Risiko (FIGO-Stadium I oder IIA, klarzellige oder Grad-3-Tumoren) oder fortgeschrittene Stadien (FIGO IIB-IV, alle Grade und histologische Subtypen). 74% hatten einen Tumorrest kleiner als 1 cm. Insgesamt war das Kollektiv in dieser Studie also prognostisch günstiger. Es wurde ebenfalls ein signifikanter Vorteil im PFS von 2,4 Monaten berichtet (19,8 vs. 17,4 Monate).

Eine Subgruppenanalyse ergab, dass bei Patienten mit großem Tumorrest der Effekt am größten war (6). In der finalen Analyse der ICON7-Studie konnte für die Gesamtgruppe kein Vorteil hinsichtlich des Gesamtüberlebens (OS) durch die Gabe von Bevacizumab gezeigt werden. In der Subgruppe der Patientinnen mit Tumorrest hingegen betrug der Unterschied im OS im Median 9,4 Monate, die Hazard Ratio war 0,78 und damit signifikant (7). Patientinnen mit kleinem Tumorrest profitierten im PFS, nicht aber im OS. Bei Patientinnen, die makroskopisch keinen Tumorrest aufweisen, sollte der Einsatz von Bevacizumab genau diskutiert werden.

Auf der 50. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2014 wurden neue Subgruppenanalysen aus der ICON7-Studie vorgestellt. Identifiziert wurden beim serösen Ovarialkarzinom drei molekulare Subtypen - der Angio-, Immun- und Angioimmun-Typ. Es zeigte sich, dass der immunologische Typ von einer Anti-Angiogenesetherapie nicht profitiert. In der Kontrollgruppe hatten Patientinnen mit Immuntyp insgesamt eine bessere Prognose als mit Ovarialkarzinom vom Nicht-Immuntyp. In der Bevacizumab-Gruppe profitierten Patientinnen mit Immuntyp nicht von Bevacizumab, Patientinnen mit Ovarialkarzinom vom Nicht-Immuntyp hatten hingegen einen deutlichen Vorteil von der Anti-Angiogenesetherapie (8).

Platinsensibles Rezidiv

PARP-Inhibitoren

Einen neuen Therapieansatz für das platinsensible Ovarialkarzinom bietet der PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza™), für den die Europäische Kommission vor Kurzem die Zulassung erteilt hat. Lynparza™ ist als Monotherapie für die Erhaltungstherapie von erwachsenen Patientinnen mit einem platinsensiblen Rezidiv eines BRCA-mutierten (Keimbahn und/oder somatisch) high grade serösen epithelialen Ovarialkarzinoms, Eileiterkarzinoms oder primären Peritonealkarzinoms zugelassen, die auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen (vollständiges oder partielles Ansprechen) (9). Olaparib blockiert das Enzym Poly-(ADP-Ribose)Polymerase, kurz PARP, das bei der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt ist. Die Zelle mit BRCA-Wildtyp kann durch Umwandlung des Einzelstrangbruches in einen DNA-Doppelstrangbruch den Defekt durch homologe Rekombination reparieren. Dies funktioniert jedoch nicht bei Patientinnen mit BRCA1- oder BRCA2-Mutation, da hier ein Defekt in der homologen Rekombination vorliegt und die Zelle in die Apoptose geht.

Ledermann et al. (10) konnten in der Olaparib-19-Studie zeigen, dass Patientinnen mit einem platinsensiblen Rezidiv, die auf die platinhaltige Rezidivtherapie ansprachen, einen signifikanten Überlebensvorteil im PFS durch eine Erhaltungstherapie mit Olaparib gegenüber Placebo hatten (8,4 vs. 4,8 Monate) (Abb. 2). Eingeschlossen waren 265 Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv, die mindestens 4 Zyklen einer platinhaltigen Therapie erhalten hatten und darauf ein Ansprechen zeigten. Sie wurden innerhalb von 8 Wochen nach Ende der Chemotherapie 1:1 randomisiert in entweder eine Erhaltungstherapie mit Olaparib oder Placebo bis zum Progress. 136 der 265 Patientinnen hatten eine nachgewiesene Keimbahn- und/oder somatische BRCA-Mutation. Eine spätere Analyse ergab, dass Patientinnen mit nachgewiesener BRCA-Mutation noch mehr von dem PARP-Inhibitor profitierten. Sie hatten ein PFS von 11,4 Monaten mit Olaparib-Erhaltungstherapie vs. 4,3 Monaten ohne Erhaltungstherapie. Dieser Unterschied war hoch signifikant.

 

Abb. 2: Randomisierte Phase-II-Studie: Erhaltungstherapie mit Olaparib vs. Placebo nach platinhaltiger Re-Indiktion bei high grade serösem Ovarialkarzinom.
 

Die Therapie wurde allgemein gut vertragen. Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen waren bei 30% bzw. 20% der Patientinnen erforderlich. Als Grad-3- und -4-Nebenwirkungen des PARP-Inhibitors nach Common Toxicity Kriterien wurden Übelkeit bei 2 von 136 gegenüber 0 von 128 Patientinnen mit Placebo sowie Fatigue bei 7 von 136 gegenüber 3 von 128, Erbrechen bei 2 von 136 gegenüber 1 von 128 und Anämie bei 5 von 136 gegenüber 1 von 128 Patientinnen berichtet. Aufgrund dieser Daten sollte Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv und Ansprechen auf die erneute platinhaltige Therapie die BRCA-Testung empfohlen werden. Aktuell ist nur die Testung einer Keimbahnmutation im Blut validiert. Diese wird in den Tumorrisikoberatungssprechstunden des Deutschen Konsortiums für Familiäres Mamma- und Ovarialkarzinom angeboten. Die Testung im Tumorgewebe ist derzeit noch nicht etabliert.

Neben Olaparib werden weitere PARP-Inhibitoren in klinischen Studien beim platinsensiblen Ovarialkarzinom untersucht. In der Firstline-Therapie des Ovarialkarzinoms wird aktuell die Kombination von Olaparib mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab untersucht. Laufende Studienkonzepte sind auf der Homepage der AGO-Studiengruppe (www.ago-ovar.de) einsehbar.

Zum Einsatz neuer Substanzen beim Ovarialkarzinom wurde auf dem ASCO 2014 als "Late Breaking Clinical Trial" eine Phase-II-Studie vorgestellt (11), in der sich zum ersten Mal in der Rezidivtherapie eine komplett chemotherapiefreie Kombination aus dem PARP-Inhibitor Olaparib und dem VEGF-Hemmer Cediranib mit einem PFS von 17,7 Monaten unter der Kombination im Vergleich zu 9,0 Monaten unter der Olaparib-Monotherapie als hoch effektiv erwies.

Eine Übersicht der Therapie des platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidivs ist in Abbildung 3 gezeigt.
 

Abb. 3: Therapie des platinsensiblen Ovarialkarzinomrezidivs.
 

Pazopanib und Nintedanib

Auch für orale Angiogenesehemmstoffe, die Multityrosinkinase-Inhibitoren Pazopanib und Nintedanib wurden im Jahr 2013 positive Daten veröffentlicht. Die Erhaltungstherapie mit Pazopanib im Anschluss an die Erstlinientherapie mit Carboplatin und Paclitaxel führte zu einer signifikanten Verlängerung des PFS um 5,6 Monate im Median gegenüber Placebo (17,9 vs. 12,3 Monate, HR=0,766; p=0,002). Bei einem Großteil der Patientinnen war eine Dosisreduktion aufgrund von auftretender Toxizität, vor allem in Form von Hypertonus und Diarrhoe, erforderlich (12).

In der AGO-OVAR12/LUME-Ovar1-Studie wurde Nintedanib bzw. Placebo parallel zur Firstline-Chemotherapie und als Erhaltungstherapie gegeben. Das PFS war im Nintedanib-Arm signifikant länger als im Placebo-Arm (17,3 vs. 16,6 Monate, HR=0,84; p=0,02). Diarrhoen waren mit einer Rate von 80% die häufigste Nebenwirkung, davon wurden bei 10% der Patientinnen Grad-3-Diarrhoen berichtet (13). Im Unterschied zu Bevacizumab waren beide Substanzen vor allem in der Gruppe der Patientinnen mit geringer postoperativer Tumorlast (kein Resttumor oder Tumorrest < 1 cm) effektiv. Laufende Studienkonzepte mit zielgerichteten Therapien können im aktuellen Manual des Tumorzentrums www.tumorzentrum-muenchen.de/manuale eingesehen werden bzw. sind über die AGO-Studiengruppe und die NOGGO unter www.ago-ovar.de und www.noggo.de abrufbar.

Platinresistentes Rezidiv

Bereits seit 2012 kann Bevacizumab bei Patientinnen mit platinsensiblem Ovarialkarzinomrezidiv eingesetzt werden, wenn sie den Antikörper nicht als Erstlinientherapie erhalten konnten. Seit August 2014 ist Bevacizumab auch für die Behandlung des platinresistenten Rezidivs zugelassen (14). Diese Zulassung basiert auf den Resultaten der AURELIA-Studie (15). In die randomisierte Phase-III-Studie waren 361 Patientinnen eingeschlossen, die nach Abschluss einer platinbasierten Therapie innerhalb eines halben Jahres ein Rezidiv erlitten hatten. Die Patientinnen erhielten im Rahmen der Studie entweder Bevacizumab (10 mg/kg KG alle 2 Wochen oder 15 mg/kg KG alle 3 Wochen) in Kombination mit Topotecan, pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder wöchentlichem Paclitaxel oder eine alleinige Chemotherapie. Primärer Endpunkt der Studie war das durch die Prüfärzte anhand der RECIST-Kriterien beurteilte PFS.

Im Vergleich zu Patientinnen, die ausschließlich mit einer Chemotherapie behandelt wurden, hatten Patientinnen, die zusätzlich Bevacizumab erhalten hatten, ein signifikant um 52% reduziertes Risiko für eine erneute Tumorprogression (HR=0,48; p<0,001). Das entspricht einer PFS-Verlängerung um median 3,3 Monate (6,7 vs. 3,4 Monate). Die Analyse eines unabhängigen Expertengremiums (Independent Review Committee; IRC), die im Rahmen der ASCO-Jahrestagung 2014 präsentiert wurde, bestätigt das Ergebnis: Mit einer PFS-Verlängerung von median 4,2 Monaten (8,1 vs. 3,9 Monate; HR=0,48; p<0,0001) fiel der Vorteil für die Patientinnen in der IRC-Auswertung sogar noch deutlicher aus (16).

Ein objektives Ansprechen nach RECIST wurde mit Bevacizumab bei 27,3% der Patientinnen erzielt. Damit war im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (11,8%; p=0,001) die objektive Ansprechrate unter Bevacizumab mehr als verdoppelt (15).

Die Behandlung mit Bevacizumab erwies sich in der AURELIA-Studie als sicher und gut verträglich. Das Sicherheitsprofil entsprach insgesamt dem aus anderen zulassungsrelevanten Studien. Die Behandlung mit Bevacizumab führte zu mehr Hand-Fuß-Syndromen und Neuropathien, andererseits hatten die Patientinnen in der Bevacizumab-Gruppe weniger Fatigue, Bauchschmerzen und Erbrechen, so dass sie insgesamt eine bessere Lebensqualität aufwiesen.

Zusammenfassung

Wichtigste Prognosefaktoren beim Ovarialkarzinom sind der postoperativ verbleibende Tumorrest und die Therapiequalität. Beim frühen Ovarialkarzinom ist neben der Entfernung des Primärtumors und aller makroskopisch erkennbaren Tumormanifestationen ein sorgfältiges Staging der gesamten Abdominalhöhle erforderlich. Patientinnen mit Ovarialkarzinom Stadium FIGO IA, IB G3 und Stadium IC-IIA sollen eine platinhaltige Chemotherapie erhalten.

Beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom ist der postoperative Tumorrest entscheidend für den weiteren Verlauf der Erkrankung. Patientinnen mit kompletter Tumorresektion haben ein signifikant längeres Überleben als Patientinnen, bei denen ein Tumorrest am Ende der Operation verbleibt (median 5 Jahre). Im Anschluss an die Operation ist die Kombinationstherapie aus Carboplatin und Paclitaxel Standard.Ab Stadium FIGO IIIB-IV kann die zusätzliche Behandlung mit Bevacizumab erfolgen.

Bei Patientinnen mit platinsensiblem Rezidiv und einer BRCA1- oder BRCA2-Mutation steht mit Zulassung des PARP-Inhibitors Olaparib eine neue Therapieoption zur Verfügung.


 

 

Prof. Dr. med. Barbara Schmalfeldt

Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München,
Klinikum rechts der Isar
für die AGO Studiengruppe Genitaltumoren
Ismaninger Str. 22
81675 München

Tel.: 089/41402422
E-Mail: barbara.schmalfeldt@lrz.tum.de



Abstract

B. Schmalfeldt, K. Seck, Frauenklinik und Poliklinik der Technischen Universität München, Klinikum rechts der Isar

More than half of the epithelial ovarian carcinomas are diagnosed in advanced stages due to the lack of early symptoms and due to visceral metastasis at the timepoint of diagnosis. Following the therapeutical standards has dramatic influence on the prognosis. More than 60% of the patients treated according to the guidelines are still alive after 4 years, compared to only 25% if they are not treated according to the guidelines. This difference is significant.

Keywords: ovarian carcinomas, therapeutic standards, guidelines



Literaturhinweise:
(1) du Bois A, et al. Ovarialkarzinom - Versorgungsstruktur und -qualität in Deutschland 2001-2004. Der Frauenarzt. 2005; 46(7):560-567.
(2) Winter-Roach BA, et al. (2009) Adjuvant (post-surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane Database Syst Rev. (1): CD004706.
(3) Deutsche Krebsgesellschaft. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge maligner Ovarialtumoren. Version 1.0 - Juni 2013. Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V, Zuckschwerdt Verlag GmbH.
(4) Chan J, et al. Every-3-weeks vs. dose dense weekly paclitaxel combined with carboplatin +/- bevacizumab in advanced epithelial ovarian, peritoneal or fallopian tube cancer. GOG 262: A phase 3 randomized trial of the Gynecologic Group. Abstract at the 18th Meeting of the European Society of Gynecologic Cancer 2013. Int J Gynecol Cacner 13 (8). Suppl1.
(5) Burger RA, et al. Incorporation of Bevacizumab in the Primary Treatment of Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2011; 365:2473-2483.
(6) Perren TJ, et al. A Phase 3 Trial of Bevacizumab in Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2011; 365:2484-96.
(7) Pujade-Lauraine E, et al. ICON 7: Final overall Survival results in the GCIG Pahase III randomised trial of Bevacizumab in newly diagnosed ovarian cancer. Abstract at the 18th Meeting of the European Society of Gynecologic Cancer 2013. Int J Gynecol Cancer 13 (8). Suppl1.
(8) Gourley C. Molecular subgroup of high-grade serous ovarian cancer (HGSOC) as a predictor of outcome following bevacizumab. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 5502).
(9) Fachinformation Lynparza®, Stand Dezember 2014.
(10) Ledermann J, et al. Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014;15:852-861.
(11) Liu JF, et al. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr LBA5500).
(12) du Bois A, et al. Randomized, Double-blind, Phase III Trial of Pazopanib vs Placebo in Women Who Have Not Progressed After First-Line Chemotherapy for Advanced Epithelial Ovarian, Fallopian Tube, or Primary Peritoneal Cancer: Results of an International Intergroup Trial (AGO-OVAR16). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl.; abstr. LBA 5503).
(13) du Bois A, et al. AGO-OVAR 12. A randomized placebo-controlled GCIG/ENGOT-Intergroup phase III trial of standard frontline chemotherapy +/- Nintedanib for advanced ovarian cancer. Abstract at the 18th Meeting of the European Society of Gynecologic Cancer 2013. Int J Gynecol Cancer 13 (8). Suppl1.
(14) Aktuelle Fachinformation Avastin®, Stand: Juli 2014.
(15) Pujade-Lauraine E, et al. J Clin Oncol. 2014; 32:1302-8.
(16) Husain A, et al. J Clin Oncol. 2014; 32 (suppl):5s: Abstract #5540.

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