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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. September 2014

Supportivtherapie vom ASCO und MASCC 2014: Was gab es Neues zur Antiemese?

Die Supportivtherapie bildet die Basis für die Durchführbarkeit moderner onkologischer Therapien. Übelkeit und Erbrechen haben seit der Einführung wirksamer Antiemetika in den 1990er Jahren zwar weitgehend Ihren Schrecken verloren, sind aber nach wie vor die am häufigsten und besten untersuchten Forschungsfelder in der onkologischen Supportivtherapie. Dies wird bestätigt durch zahlreiche Daten zur Optimierung der gängigen antiemetischen Praxis und ganz interessante neue Studien mit innovativen Medikamenten, die bei den diesjährigen Jahreskongressen der ASCO (www.asco.org) und der MASCC (www.mascc.org) vorgestellt wurden.

CINV weniger häufig als erwartet

J. Lee und Kollegen (1) verglichen in einer deskriptiven Studie die Einschätzung von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) seitens der Ärzte mit den tatsächlichen Erfahrungen der Patienten. Befragt wurden 73 Ärzte und 194 Patientinnen, die den ersten Zyklus einer hoch emetogenen (HEC) oder moderat emetogenen (MEC) Chemotherapie erhielten. Die Ärzte erwarteten zweimaliges akutes Erbrechen nach HEC und eine Emesis Episode nach MEC. Nach HEC rechneten sie mit dreimaligem verzögerten Erbrechen, nach MEC mit zweimaligem. Tatsächlich mussten die Patienten in der akuten und der verzögerten Phase sowohl unter HEC als auch unter MEC durchschnittlich weniger als einmal erbrechen. Nach HEC erwarteten die Ärzte sowohl intensive akute als auch verzögerte Übelkeit, während die tatsächliche Übelkeit der Patienten sowohl in der akuten (2 von 10) als auch verzögerten Phase weniger intensiv war. Diese Daten bestätigen den effektiven Schutz der gängigen Antiemesepraxis.

Eintägige Dexamethason-Gabe ausreichend bei MEC?

Alle aktuellen Leitlinien empfehlen zur Steigerung der antiemetischen Effektivität die Kombination von Antiemetika (5-HT3-Rezeptorantagonist (5HT3-RA), NK1-Rezeptorantagonist (NK1-RA)) mit Dexamethason an den Tagen 1-3 des Chemotherapiezyklus. Die optimale Dauer der Dexamethason-Gabe ist allerdings noch unklar, wünschenswert ist eine möglichst kurze Applikation des Kortikosteroids.

Bei moderat emetogener Chemotherapie empfehlen die internationalen Antiemese-Leitlinien der ASCO und MASCC/ESMO eine Zweifachkombination aus Palonosetron an Tag 1 sowie Dexamethason an den Tagen 1-3. Dass bei Verwendung von Palonosetron auf die Verabreichung des Kortikosteroids an den Folgetagen der Chemotherapie verzichtet werden kann, ohne dass sich die Komplettansprechrate in der akuten und in der verzögerten Phase signifikant verändert, demonstrierte die auf dem ASCO vorgestellte japanische Studie von Furukawa et al. (2). Die prospektive randomisierte Phase-II-Studie verglich bei 88 Chemotherapie-naiven Patientinnen mit gynäkologischen Tumoren, die eine Chemotherapie mit Paclitaxel und Carboplatin erhielten, die antiemetische Prophylaxe mit intravenös appliziertem Palonosetron vor der Chemotherapie plus eintägiger oder dreitägiger Dexamethason-Gabe. Die Patienten wurden nach Alter (jünger vs. älter als 50 Jahre) und nach ihrem gewohnheitsmäßigen Alkoholkonsum stratifiziert. Bei 82 Patientinnen waren Wirksamkeit und Verträglichkeit der Antiemese auswertbar. In der akuten Phase waren die Komplettansprechraten (Complete Response, CR = kein Erbrechen, keine Notfallmedikation) in beiden Gruppen nahezu gleich, auch in der verzögerten Phase unterschieden sich die CR-Raten nicht signifikant. 69,8% (30/43) der Patientinnen in der Gruppe mit eintägigem Dexamethason sprachen komplett auf die Antiemese an gegenüber 76,9% (30/39) der Patientinnen, die Dexamethason über 3 Tage bekamen (p=0,465).

Eine auf dem MASCC vorgestellte japanische Phase-III-Studie überprüfte ebenfalls, ob die in den Leitlinien empfohlene Gabe von Dexamethason über 3 Tage noch notwendig ist, wenn das lang wirksame Palonosetron eingesetzt wird (3). 305 Patienten, die mit einer nicht AC-haltigen MEC behandelt wurden, erhielten neben der Einmalgabe von 0,75 mg Palonosetron i.v. randomisiert entweder 9,9 mg Dexamethason i.v. an Tag 1 (Arm B) oder zusätzlich 8 mg Dexamethason i.v. oder p.o. an den Tagen 2-3 (Arm A). In Arm B sprachen 66,2% der Patienten im Gesamtzeitraum komplett auf die Antiemese an, in Arm A waren es 63,6%. Auch bei der kompletten Kontrolle (Complete Control, CC = kein Erbrechen, keine Notfallmedikation, höchstens milde Übelkeit) gab es keine Unterschiede zwischen beiden Armen. Wie in der auf dem ASCO von Furukawa et al. gezeigten Studie waren auch in dieser Studie die ein- und die dreitägige Gabe von Dexamethason gleichwertig. Die Autoren der Studie folgern, dass bei nicht AC-haltiger MEC auf zusätzliche Gaben von Dexamethason an den Tagen 2 und 3 verzichtet werden kann, wenn Palonosetron die Basis der antiemetischen Prophylaxe ist.

Mehrtägige Platin-basierte Chemotherapie über multiple Zyklen

Bei 417 Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom (SCLC), die eine dreitägige Chemotherapie mit Carbo- (93,3%) oder Cisplatin (6,7%) über mehrere Zyklen erhalten hatten wurde retrospektiv die Wirksamkeit einer eintägigen antiemetischen Prophylaxe mit Palonosetron und Dexamethason analysiert (4). Mit der i.v. Einmalgabe von Palonosetron und Dexamethason konnte bei der Mehrheit der SCLC-Patienten mit mehrtägiger Platin-haltiger Chemotherapie die CINV komplett über mehrere Zyklen kontrolliert werden.

Vergleich der Setrone: Palonosetron ist signifikant überlegen

Eine retrospektive Kohortenanalyse zeigte, dass Patienten mit moderat oder hochemetogener Chemotherapie, die Palonosetron als antiemetische Prophylaxe erhielten, signifikant seltener unter CINV litten als mit einem älteren 5-HT3-RA und einem NK1-RA behandelte Patienten (5). 5.912 Patienten mit einem medianen Alter von 56 Jahren wurden in die retrospektive Analyse eingeschlossen. 77% waren Frauen. 25,7% wurden mit einer HEC und 74,3% mit einer MEC behandelt. 4.243 Patienten erhielten Palonosetron, davon 19,6% als Monotherapie, die anderen in Kombination mit einem anderen Antiemetikum. Von den 1.667 Patienten, die einen anderen 5-HT3-RA bekamen, erhielten diesen 24,8% allein, 61,3% mit einem oralen Antiemetikum und 13,9% mit einem NK1-RA. Bei den mit Palonosetron allein behandelten Patienten kam es signifikant seltener zu CINV (19,3%) als bei den mit einem anderen 5-HT3-RA und einem NK1-RA behandelten Patienten (34,6%; p=0,007).

Popovic et al. Untersuchten retrospektiv, ob die in den Palonosetron-Studien gezeigten statistisch signifikanten Unterschiede gegenüber anderen Setronen klinisch relevant sind. Eine absolute Verbesserung von 10% befürwortet laut den Kriterien der MASCC die Bevorzugung einer neuen Substanz in der klinischen Praxis (6). 16 randomisierte klinische Studien wurden in die Metaanalyse einbezogen. In allen Studien erwies sich Palonosetron anderen 5-HT3-RA statistisch überlegen. Die Metaanalyse ergab, dass die absolute klinische Überlegenheit von Palonosetron beim kompletten Ansprechen und bei der Vermeidung von Erbrechen 10% und 9% bei der Vermeidung von Übelkeit betrug. Die absoluten klinischen Unterschiede waren vor allem in der verzögerten Phase deutlich.

Neue Therapieoptionen können Antiemese vereinfachen

Eine neue Kombination, die die antiemetische Prophylaxe und die Einhaltung der Therapieempfehlungen zu Antiemese zukünftig erleichtern könnte, ist die Fixkombination von Palonosetron mit dem neuen NK1-Rezeptorantagonisten Netupitant in einer Kapsel (NEPA). Es wird erwartet, dass die Kombination in den USA noch in diesem Jahr und in Europa 2015 zugelassen wird. Aapro et al. präsentierten auf dem ASCO die Ergebnisse einer internationalen randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie zur Wirksamkeit von NEPA über multiple Zyklen einer moderat emetogenen, Anthrazyklin-Cyclophosphamid-haltigen Chemotherapie (7). Auch auf dem Jahressymposium der MASCC war NEPA einer der Schwerpunkte der im Themengebiet Antiemese präsentierten Beiträge. Im Mittelpunkt standen zum einen die bereits auf dem ASCO vorgestellten vielversprechenden Ergebnisse der internationalen Phase-III-Studie von Aapro et al. zur Sicherheit und Wirksamkeit von NEPA über multiple Zyklen einer moderat emetogenen Chemotherapie (8). Die gepoolten Daten zur Verträglichkeit von NEPA aus vier randomisierten, doppelblinden, internationalen klinischen Phase-II- und Phase-III-Studien mit insgesamt 3.280 ausgewerteten Patienten bestätigten das erwartete Verträglichkeitsprofil der Fixkombination, das über multiple Chemotherapiezyklen hinweg vergleichbar blieb. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Kopfschmerzen und Verstopfung, die bei 2,2% bzw. 1,9% aller mit NEPA behandelten Patienten auftraten (9).

Neuigkeiten zur Antiemese bei Platin-basierten Therapieschemata

Nach Beobachtungen aus klinischen Studien verändert sich die Emetogenität einer Chemotherapie mit Cisplatin durch die Gabe zusätzlicher Zytostatika, was Anpassungen in der antiemetischen Prophylaxe erforderlich machen könnte. So war beispielsweise die Kombination bestehend aus Aprepitant, Ondansetron und Dexamethason weniger wirksam, wenn Cisplatin mit Cyclophosphamid kombiniert wurde. Hesketh et al. analysierten deshalb nachträglich die Daten von 407 Patienten aus einer abgeschlossenen Phase-III-Studie mit NEPA plus Dexamethason mit der Fragestellung, ob die Effektivität dieser antiemetischen Prophylaxe bei verschiedenen Chemotherapiepartnern von Cisplatin variierte (10). NEPA führte in beiden Gruppen zu einer vergleichbaren Kontrolle der CINV: So sprachen in der Gesamtphase in der Gruppe 1 88% der Patienten komplett auf die antiemetische Prophylaxe an, 86% litten nicht unter signifikanter Übelkeit. In der Gruppe 2 waren dies 87% bzw. 85% der Patienten. Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu früheren Studien mit älteren NK1-RA und 5-HT3-RA, in denen die Wirksamkeit der antiemetischen Prophylaxe reduziert war, wenn zusätzlich zu Cisplatin Cyclophosphamid und/oder Anthrazykline gegeben wurden.

Dreifach-Antiemese auch bei Carboplatin nötig?

Während internationale Leitlinien bei Cisplatin-basierter Chemotherapie eine Dreifach-Antiemese bestehend aus NK1-RA, 5-HT3-RA und Dexamethason empfehlen, gibt es bisher nur wenige Daten zu der Frage, ob sich diese Empfehlung auch auf andere Platin-haltige Chemotherapien erstrecken sollte. Jordan et al. untersuchten die Daten einer Subgruppe von 149 mit Carboplatin behandelten Patienten aus einer prospektiven Phase-III-Studie, die jeweils an Tag 1 eine Einmalgabe NEPA zusammen mit Dexamethason erhalten hatten (11). Die Komplettansprechrate der mit NEPA behandelten Patienten im Gesamtzeitraum betrug im ersten Zyklus 80% und stieg in den Zyklen 2-4 auf 91%, 92% und 94% an. Auch Gralla et al. hatten bereits einen Vorteil für die Dreifach-Antiemese mit NK1-RA bei mit Carboplatin behandelten Patienten beobachtet (12). Laut Jordan ist der Anstieg der Komplettansprechraten durch die Hinzunahme eines NK1-RA in den bisher verfügbaren Studien mit Carboplatin-basierter Chemotherapie vergleichbar mit dem bei Cisplatin-basierter Chemotherapie gezeigten Benefit. Jordan sprach sich deshalb dafür aus, die vorliegende Evidenz bei einer Überarbeitung der Leitlinien zu berücksichtigen.

Hocheffektive Dreifach-Antiemese mit Aprepitant, bei Platin-basierter Chemotherapie bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom
In einer nicht-randomisierten monozentrischen Studie (17) erhielten 89 Patientinnen mit Ovarialkarzinom, die mit Paclitaxel plus Carboplatin behandelt wurden, folgende CINV-Prophylaxe: Tag 1 125 mg Aprepitant, 0,6 mg Ramosetron und 20 mg Dexamethason und an den Tagen 2-3 jeweils 80 mg Aprepitant. Primärer Endpunkt war das komplette Ansprechen (CR) während der ersten 120 h nach dem ersten Therapiezyklus.

Von den 89 in die Studie eingeschlossenen Patientinnen konnten 85 hinsichtlich Ansprechen und Verträglichkeit ausgewertet werden, 68 (80%) vollendeten alle 6 Zyklen. Im ersten Zyklus lag die Komplettansprechrate im Gesamtzeitraum bei 98,8%, in der akuten und verzögerten Phase bei je 89,4%. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Verstopfung (12,4%) und Kopfschmerzen (11,1%).

Nauseakontrolle muss besser werden

Trotz der großen Erfolge bei der Emesiskontrolle besteht beim Management der Nausea noch immer Optimierungsbedarf. Eine aktuelle Fragestellung der klinischen Forschung ist deshalb, ob NK1-RA die Nauseakontrolle verbessern können. Schwartzberg et al. untersuchten anhand der Daten von Patienten aus zwei klinischen Studien, die entweder Cisplatin oder eine Anthrayzklin/Cyclophosphamid-haltige Chemotherapie erhielten, ob NEPA und Dexamethason zu einer besseren Nauseakontrolle führt als Palonosetron und Dexamethason (13). Beide antiemetischen Prophylaxe-Schemata wurden an Tag 1 vor der Chemotherapie gegeben. In den zwei Studien war der Anteil an Patienten, bei denen es lediglich zu nicht signifikanter Übelkeit kam, bei den mit NEPA behandelten Patienten deutlich höher. Besonders ausgeprägt war der Unterschied bei den Patienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie mit Cisplatin erhalten hatten, aber auch bei der AC-basierten Chemotherapie war in der verzögerten Phase der Unterschied statistisch signifikant (p≤0,05).

Signifikant bessere Kontrolle der CINV an allen Tagen nach der Chemotherapie

Die Studiengruppe um Gupta et al. (14) verglich in einer Metaanalyse von 16 randomisierten kontrollierten Studien die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Dreierkombination mit dem NK1-RA Aprepitant gegenüber der Zweierkombination von 5-HT3-RA plus Dexamethason zur Prävention der CINV bei Patienten mit verschiedenen Tumorerkrankungen und unterschiedlich emetogenen Therapieschemata. Primärer Endpunkt war das komplette Ansprechen (CR = kein Erbrechen, keine Notfallmedikation) über den Gesamtzeitraum (0-120 h nach der Chemotherapie) sowie in der akuten (0-24 h) und verzögerten Phase (24-120 h).

In die Metaanalyse wurden 16 randomisierte, kontrollierte Studien mit insgesamt 5.547 Patienten eingeschlossen, wovon 3.314 mit einer hoch emetogenen Chemotherapie und 2.233 mit einer moderat emetogenen Chemotherapie behandelt worden waren. Die Kombinationstherapien mit Aprepitant steigerten das komplette Ansprechen über den Gesamtzeitraum signifikant von 47% auf 63% (p<0,001), in der akuten Phase von 73% auf 81% (p<0,01) und in der verzögerten Phase von 51% auf 66% (p<0,001). In der verzögerten Phase zeigte sich eine signifikant bessere Kontrolle der Übelkeit (p=0,03). Im Aprepitant-Arm wurden geringfügig häufiger Fatigue (p=0,02), Schluckauf (p<0,001) und Neutropenie (p=0,02) beobachtet.

Leitlinienkonforme Antiemese bei AC-haltiger Chemotherapie wird noch nicht häufig genug angewendet

Die ASCO klassifiziert seit ihrem Leitlinien-Update 2011 (15) die Chemotherapie mit Anthrazyklinen und Cyclophosphamid als hoch emetogen ein, was bedeutet, dass die leitlinienkonforme Prophylaxe aus einer Dreierkombination eines NK1-RA (Aprepitant oder Fosaprepitant) plus 5-HT3-RA plus Dexamethason besteht. Die Arbeitsgruppe des deutschen
Berufsverbands Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen Deutschlands (BNGO) e.V. dokumentierte die Umsetzung der ASCO-Leitlinien beim MASCC-Kongress in ihrem verbandseigenen online-Dokumentationssystem (16) und präsentierte die Daten in Form eines Posters. In die Auswertung waren die Daten von 49 Praxen und insgesamt 250 Mammakarzinompatientinnen, die Zyklus 1 und 3 einer AC-haltigen Chemotherapie erhalten hatten, eingeflossen.

Die Auswertung ergab, dass die neuen antiemetischen Leitlinien der ASCO und die Klassifizierung von AC  als HEC 82% der Gynäko-Onkologen bekannt war. 76% der Befragten gaben an, die AGO-Empfehlungen (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) zu kennen, 31% waren mit den NCCN- (National Comprehensive Cancer Network) und 22% mit den MASCC-Leitlinien (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) vertraut. Bei der praktischen Umsetzung hielten sich 57% an die Leitlinien der AGO, 53% an die ASCO, 12% an die MASCC und 8% an die NCCN. 2% der Gynäko-Onkologen gaben an, die Emesis-Prophylaxe unabhängig von den ausgesprochenen Empfehlungen zu verabreichen. Die Dreifach-Antiemese wurde von 84% der Befragten bereits eingesetzt, 12% planten ihren Einsatz.

Bei der Auswertung der Daten zur tatsächlichen Umsetzung der Leitlinien stellte sich jedoch heraus, dass von den 246 Patientinnen im ersten Zyklus nur 82 (33%) die Dreifach-Antiemese erhielten. Bei Zyklus 3 waren es immerhin schon über 40%.

Fazit

Die Forschung im Bereich der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen ist seit mehr als 30 Jahren ungebrochen. Dies liegt sicherlich auch daran, dass diese Nebenwirkungen Umfragen zufolge von den Patienten am meisten gefürchtet werden. Das Problem Emesis scheint inzwischen weitgehend durch die Kombination moderner Antiemetika gelöst. Dem Problem Nausea sind die Forscher auf der Spur, und sie erhoffen sich im nächsten Jahr weitere Fortschritte durch die Einführung neuer Antiemetika.

Dr. rer. nat. Petra Ortner

Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), Chicago, USA, 30.5.-3.6.2014 und gemeinsames Jahressymposium der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) und der International Society of Oral Oncology (ISOO), Miami, USA, 26.6.-28.6.2014

Literaturhinweise:
(1) Lee J et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S104, Abstract 0343.
(2) Furukawa N et al. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr. 9608).
(3) Isobe H et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S102, Abstract 0163.
(4) Kiagia M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S103, Abstract 0283.
(5) Knoth R et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S104, Abstract 0228.
(6) Popovic M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S101, Abstract 0448.
(7) Aapro M et al. J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr. 9502).
(8) Aapro M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S108, Abstract 0160.
(9) Aapro M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S112, Abstract 0158.
(10) Hesketh PJ et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S112, Abstract 0159.
(11) Jordan K et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S107, Abstract 0162.
(12) Gralla R et al. J Clin Oncol. 2010; 28:15s (suppl; abstr 9057).
(13) Schwartzberg L et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S107, Abstract 0161.
(14) Gupta N et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S109, Abstract 0127.
(15) Basch E et al. J Clin Oncol. 2011; 29:4189-4198.
(16) Schilling J et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S101, Abstract 0358.
(17) Kim M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S110, Abstract 0090.

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