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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2015

Subtypen des hormonsensitiven Mammakarzinoms und mögliche Resistenzen

S. Buchholz, Universitätsfrauenklinik Regensburg.

Etwa 70-80% aller Mammakarzinome sind hormonsensitiv. Die Expression des Östrogen- und Progesteronrezeptors ist prognostisch und auch prädiktiv relevant. Auch der Grad der Expression hat einen Einfluss auf die Prognose und die Prädiktion. Die Subtypisierung des hormonsensitiven Mammakarzinoms findet in der adjuvanten Therapie wenig Beachtung. Mit der Expression des Hormonrezeptors ist die Indikation einer endokrinen Therapie unabhängig von möglichen Kofaktoren wie der HER2-Rezeptorstatus oder die Tumormorphologie gestellt. 15% aller hormonsensitiven Mammakarzinome weisen Resistenzen auf. Diese können a priori oder erworben sein. In diesem Zusammenhang stellt sich die Frage, ob eine Subtypisierung dieser Tumorbiologie einen Einfluss auf die Identifikation möglicher Resistenzen hat.

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Einleitung

Das Mammakarzinom zählt mit 70.000 Neuerkrankungen pro Jahr in Deutschland zu den häufigsten Malignomen der Frau. Die medikamentöse Therapie ist eine wichtige Säule des Therapiekonzepts. Neben der Operation und der Radiatio zur lokalen Kontrolle der Erkrankung ist die medikamentöse Therapie systemisch effektiv. Die adjuvante Chemotherapie reduziert das Rezidivrisiko im Vergleich zu keiner Chemotherapie (1). Der Grad der Risikoreduktion ist abhängig von der Tumorbiologie. Der Begriff der individualisierten Medizin ist in diesem Kontext zutreffend. Diese Entwicklung spiegelt sich derzeit auch in den aktuellen und innovativen Studienkonzepten wie beispielsweise der ADAPT-Studie der WSG (Women‘s Healthcare Study Group) wieder. In der Studie wird zunächst eine endokrine Responsivität mittels endokriner Therapie überprüft. Anhand von definierten Markern und Scores wird die Therapie der Patientin in Abhängigkeit des Ansprechens auf eine Chemotherapie gewechselt (2). Die endokrine Therapie mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer sind in zahlreichen Studien bei prä- und postmenopausalen Patientinnen hinsichtlich ihrer Effektivität überprüft (3). Aus zahlreichen präklinischen Studien sind Resistenzen in Mammakarzinomzellen bekannt (4, 5). Für die Indikationstellung in der adjuvanten sowie in der metastasierten Situation spielt eine initiale Resistenzbestimmung oder eine Subtypisierung keine Rolle. In Subgruppenanalysen zeigte sich ein etwas besseres Ansprechen des Aromatasehemmers als Tamoxifen im Subtyp des invasiv lobulären Mammakarzinoms (6). In kürzlich publizierten Arbeiten konnte durch die Hinzunahme eines mTOR-Inhibitors im Rahmen der BOLERO-2-Studie eine Effektivität zur Resistenzüberwindung gezeigt werden (7, 8). Diese Arbeit soll eine Übersicht über die aktuellen präklinischen und klinischen Daten hinsichtlich der Subtypen des hormonsensiblen Mammakarzinoms bzw. deren daraus resultierender Resistenzmechanismen geben.

 

Hormonrezeptorexpression

Die Wirksamkeit einer endokrinen Therapie in Abhängigkeit der Expression des Hormonrezeptors ist bis heute nicht endgültig geklärt. Bei einer Steroidrezeptorexpression von 1% und mehr wird eine endokrine Therapie empfohlen. Es ist unklar, wie groß der Therapieeffekt in dieser Gruppe von Patientinnen ist. Iwamoto et al. untersuchten das endokrine Ansprechen in diesem Kollektiv. In der Untersuchung wurden insgesamt 465 Patientinnen und davon 25 Patientinnen mit einer Steroidrezeptorexpression zwischen 1 und 9% identifiziert. Ziel der Studie war die Klärung der Frage, ob schwach Hormonrezeptor-positive Karzinome ähnliche Gensignaturen bzw. Östrogenrezeptor-aktivierte Gene wie hoch Östrogenrezeptor-positive Karzinome aufweisen.

Ca. 6% aller Patientinnen mit positivem Hormonrezeptor sind durch eine geringgradige Expression charakterisiert (9). Bei einem Viertel der Patientinnen mit niedriger Expression konnte sowohl die Expression des ER-Gens auf mRNA-Ebene als auch Gensignaturen wie bei Patientinnen mit hoher Steroidhormonrezeptor-Expression nachgewiesen werden (10). Die Autoren dieser Arbeit gehen davon aus, dass die Patientinnen mit einer geringgradigen Hormonrezeptor-Expression und hohen Expression des Östrogenrezeptor-Gens endokrin responsiv sind. Dieses Patientenkollektiv ist allerdings sehr klein.

 

Östrogenrezeptoren und Resistenzmechanismen

Es sind 2 Östrogenrezeptor(ER)-Subtypen bekannt. Diese werden als Erα und Erβ bezeichnet. Primär relevant in der Karzinogenese des Mammakarzinoms ist der Erα. Dieser dient auch als Zielstruktur für die endokrine Therapie mittels Tamoxifen. Nach Bindung des Liganden an Östrogenrezeptoren entstehen Komplexe, die stimulierend oder inhibierend wirken können. Dieser Prozess wird durch die Aktivierung von Ko-Aktivatoren oder Ko-Repressormoleküle, die an diesen Komplex andocken, maßgeblich beeinflusst. Für den Östrogenrezeptor sind mittlerweile mehr als 300 interagierende Proteine bekannt. Weiterhin ist bekannt, dass Erα und Erβ mit Genen interagieren können, die keine estrogen responsive elements (ERE) besitzen und somit direkt mit anderen Transkriptionsfaktoren interagieren. Diese alternativ vermittelte Östrogenwirkung erfolgt über Signalmoleküle wie fos und jun. Auch Mutanten des Östrogenrezeptors können diese Signalkaskaden aktivieren. Andere Wachstumsfaktoren wie EGF oder IGF-1 können ebenfalls Östrogen-unabhängig die Transkription an dem ERE aktivieren. Die posttranslationale Modifikation des Östrogenrezeptors spielt möglicherweise eine wesentliche Rolle in der intrinsischen und erworbenen Resistenz und dient somit potentiell als Zielstruktur für neue Therapieansätze.

 

Kombination aus endokriner Therapie und „small molecules“

Aus zahlreichen präklinischen und klinischen Studien ist der Vorteil einer Kombination aus endokriner und zielgerichteter Therapie in der metastasierten Situation bekannt. Die Grundlage bilden der intrazelluläre Crosstalk zwischen dem Östrogenrezeptor und dem Signalmolekül Akt. In den letzten Jahren wurde dazu eine Reihe von Studien publiziert. Gerade das Kollektiv von Patientinnen, die unter einer endokrinen Therapie progredient wurden oder innerhalb kurzer Zeit nach Abschluss einer endokrinen Therapie rezidivierten, profitieren von dieser Strategie. Eine kürzlich publizierte Arbeit hat durch die Kombination aus einem steroidalen Aromatasehemmer und dem mTOR-Inhibitor Everolimus bei endokrin vorbehandelten Patientinnen einen Vorteil gegenüber einer Monotherapie mit dem Aromatasehemmer in Bezug auf das progressionsfreie Überleben gezeigt (11).

Die neoadjuvante Situation bietet in der Therapie des frühen Mammakarzinoms die Möglichkeit prädiktive Biomarker zu identifizieren. Hierzu konnte in einer Phase-II-Studie die Kombination aus Letrozol und mTOR-Inhibitor ein besseres Ansprechen für Karzinome mit einer Expression der pS6240-Kinase gezeigt werden (12). Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Hypothese, entstandene Resistenzen mittels der Kombination aus einem mTOR-Inhibitor und einem Aromatasehemmer zu überwinden. Somit lässt sich für eine Patientin auch eine vorzeitige Chemotherapie mit ihren bekannten Nebenwirkungen nach hinten setzen. Neben der gezielten Blockierung des Crosstalks von Östrogenrezeptor und mTOR wurde auf dem letztjährigen San Antonio Breast Cancer Meeting (SABCS) eine Phase-II-Studie mit der Kombination aus Aromatasehemmer und einem Medikament, welches in den Zellzyklus eingreift, vorgestellt. Es konnte in dieser Studie bei metastasierten Patientinnen durch den Einsatz von Palbociclib in Kombination mit Letrozol versus Letrozol alleine eine deutliche Verbesserung des progressionsfreien Überlebens erreicht werden. Derartige Studien sind dazu geeignet, neue Substanzen als Kombinationspartner für die adjuvante endokrine Therapie zu entwickeln.

 

Zusammenfassung und Fazit

Patientinnen mit einem hormonsensiblen Mammakarzinom haben die Indikation für eine endokrine Therapie. Ein Teil dieser Patientinnen besitzt eine intrinsiche Resistenz bzw. ein Großteil der Patientinnen wird im Verlauf der Therapie resistent. Derzeit fehlen prädiktive Biomarker bzw. praxistaugliche Tests zur Resistenzbestimmung, um individuelle Therapien zu konzipieren. Mit dem Ansatz der WSG-Studiengruppe ist zumindest ein individueller Ansatz in der klinischen Überprüfung. Allerdings bleibt es in der adjuvanten Situation bei Expression der ER so, dass die Indikation trotz Kenntnis der Resistenzmechanismen gestellt wird. Die ersten Ergebnisse der kombinierten zielgerichteten Therapie in der metastasierten Situation geben zumindest Anlass, über innovative Konzepte der Überprüfung in der adjuvanten Situation nachzudenken. Denn es scheint das Konzept bei Resistenz auf eine endokrine Therapie zu funktionieren. Dies ist jedoch in der adjuvanten Situation nur schwer zu verifizieren, solange keine Biomarker vorhanden sind.

 

 

PD Dr. med. Stefan Buchholz

Universitätsfrauenklinik
am Caritas-Krankenhaus St. Josef
Landshuter Straße 65
93053 Regensburg

Tel.: 0941/7823 401
Fax: 0941/7823 415
E-Mail: sbuchholz@caritasstjosef.de

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT



S. Buchholz, Universitätsfrauenklinik Regensburg

70-80% of all mammacarcinomas are hormon sensitiv. The expression of the estrogen and progesteron receptors is prognostic and predictive as well as the grade of expression. Subtyping is rarely respected in adjuvant therapy. If a hormone receptor is expressed indication is given for an endocrine therapy regardless of other cofactors like the HER2 receptor or tumor morphology. 15% of all hormone receptor positive breast cancers harbor resistances. They can exist from the beginning or be developed by time. This leads to the question if subtyping of tumor biology has an influence on the identification of potential resistances.



Keywords: hormon sensitiv mammacarcinoma, subtyping, resistance

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Peto R, et al. Comparisons between different polychemotherapy regimens for early breast cancer: meta-analyses of long-term outcome among 100,000 women in 123 randomised trials. Lancet 2012, 379(9814):432-444.
(2) Hofmann D, et al. WSG ADAPT - adjuvant dynamic marker-adjusted personalized therapy trial optimizing risk assessment and therapy response prediction in early breastcancer: study protocol for a prospective, multi-center, controlled, non-blinded, randomized, investigator initiated phase II/III trial. Trials 2013, 14:261.
(3) Davies C, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet 2011, 378(9793):771-784.
(4) Buchholz S, et al. Potentiation of mammary cancer inhibition by combination of antagonists of growth hormone-releasing hormone with docetaxel. Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104(6):1943-1946.
(5) Engel JB, et al. Targeted cytotoxic bombesin analog AN-215 effectively inhibits experimental human breast cancers with a low induction of multi-drug resistance proteins. Endocr Relat Cancer 2005, 12(4):999-1009.
(6) Arthur LM, et al. Molecular changes in lobular breast cancers in response to endocrine therapy. Cancer Res 2014, 74(19):5371-5376.
(7) Pritchard KI, et al. Safety and efficacy of everolimus with exemestane vs. exemestane alone in elderly patients with HER2-negative, hormone receptor-positive breast cancer in BOLERO-2. Clin Breast Cancer 2013, 13(6):421-432 e428.
(8) Beaver JA, et al. The BOLERO-2 trial: the addition of everolimus to exemestane in the treatment of postmenopausal hormone receptor-positive advanced breast cancer. Future Oncol 2012, 8(6):651-657.
(9) Allred DC, et al. NCCN Task Force Report: Estrogen Receptor and Progesterone Receptor Testing in Breast Cancer by Immunohistochemistry. J Natl Compr Canc Netw 2009, 7 Suppl 6:S1-S21; quiz S22-23.
(10) Iwamoto T, et al. Estrogen receptor (ER) mRNA and ER-related gene expression in breast cancers that are 1% to 10% ER-positive by immunohistochemistry. J Clin Oncol 2012, 30(7):729-734.
(11) Baselga J, et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012, 366(6):520-529.
(12) Baselga J, et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009, 27(16):2630-2637.

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