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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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31. Mai 2016

Study of Special Interest

Die folgenden Studien sind für das Institut für Klinisch-Onkologische Forschung (IKF) – Universitäres Centrum für Tumorerkrankungen Frankfurt – von besonderem Interesse.
Merrimack MM-121 – Lungenstudie

Es handelt sich um eine internationale multizentrische Phase-II-Studie mit dem Wirkstoff MM-121 (Seribantumab) in Kombination mit Docetaxel oder Pemetrexed versus Docetaxel oder Pemetrexed alleine bei Patienten mit Heregulin-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC). Die Patienten dürfen nicht mehr als 3 systemische Chemo-/Immuntherapien im Rahmen der Vorbehandlung erhalten haben.

Bei MM-121 (Seribantumab) handelt es sich um einen komplett humanen Antikörper der gegen ErbB3 gerichtet ist und inhibitorisch wirksam ist. Der EGF-Rezeptor ErbB3 ist u.a. auch als Neuregulin oder Heregulin (HRG) bekannt. Heregulin-positive nicht-kleinzellige Bronchialkarzinome scheinen nach aktuell vorliegender Datenlage häufig Resistenzen gegenüber Standardchemotherapie aufzuweisen.

In 3 randomisierten Studien bei metastasiertem Hormonrezeptor-positiven, HER2-negativen Mammakarzinom (mBC), Platin-resistenten Ovarialkarzinom (mOC) und nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) nach Progress unter einer Platin-haltigen Chemotherapie, zeigten sich in der metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Situation hohe Level an mRNA von HRG. Diese waren unter Standardbehandlung mit Exemestan (mBC), Paclitaxel (mOC) oder Erlotinib (NSCLC) prädiktiv für ein schlechtes Outcome.

Die Daten zeigten ferner, dass unter Hinzunahme von MM-121 zu Exemestan, Paclitaxel und Erlotinib das progressionsfreie Überleben (PFS) für Patienten mit HRG-positiven Tumoren signifikant verbessert werden konnte. Die entsprechenden Daten wurden auf dem ASCO (Higgins et al., 2014; Liu et al., 2014; Sequist et al., 2014) präsentiert. Eine datengestützte Hypothese ist, dass bei HRG-induzierter Blockade des ErbB3-Signalwegs durch MM-121 die Sensitivität auf die Standardmedikation wieder hergestellt wird.

Dem HRG-Signalweg scheint im Hinblick auf die Effektivität der Chemotherapie eine wichtige Rolle zuzukommen. Aufgrund der hohen Prävalenz an Patienten mit HRG-positiven Tumoren im Bereich des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms könnte die Kombination aus MM-121 mit Chemotherapie einen substantiellen klinischen Benefit für Patienten mit NSCLC bei HRG-positivem Tumorstatus erbringen.

In die Studien können Patienten im metastasierten Stadium (IV) oder Stadium IIIB eingeschlossen werden, wenn kein kurativer Therapieansatz besteht. Es muss ein Progress oder Rezidiv unter der letzten Chemo-/Immuntherapie radiologisch dokumentiert sein. Vor Studieneinschluss muss eine Platin-basierte Chemotherapie sowie eine Immuntherapie mit einem PD-1-/PD-L1-Antikörper appliziert worden sein. Die Patienten werden 2:1 in einen Kombinationsarm mit MM-121 und Docetaxel bzw. Pemetrexed oder zu alleiniger Chemotherapie mit Docetaxel oder Pemetrexed randomisiert. Das Chemotherapie-Backbone kann dabei vom Prüfarzt je nach Vortherapie gewählt werden. Erforderlich ist eine Tumorprobe nach Abschluss der letzten Chemotherapie oder eine Läsion, die einer Stanzbiopsie oder Feinnadelaspirationszytologie zugänglich ist. Speziell für die interventionelle Gruppe ist ein positive Testung (ISH-Test) für Heregulin mit einem Score ≥ 1+ und eine messbare Läsion nach RECIST v1.1, sowie ein ECOG PS von 0 oder 1 erforderlich. HRG-ISH-negative Tumore werden nach dem Screening aus der Studie ausgeschlossen.




MORAb-009-201

Es handelt sich um eine randomisierte doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-II-Studie bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit von Amatuximab in Kombination mit Pemetrexed und Cisplatin bei Patienten mit nicht-resektablem oder metastasiertem malignen Pleuramesotheliom.

Die Häufigkeit von Pleuramesotheliomen in Deutschland beträgt 1,1/100.000 Einwohner. Die Prognose des Pleuramesothelioms in nicht-resektablem oder metastasiertem Stadium ist insgesamt schlecht. Als therapeutische Optionen stehen in dieser Situation eine Mono- oder Polychemotherapie sowie eine Radiatio zur Verfügung. Mesotheliome überexprimieren Mesothelin. Bei Amatuximab, auch bekannt als MORAb-009 handelt es sich um einen monoklonalen IgG1/κ-Antikörper, der gegen humanes Mesothelin, ein membranständiges Glykoprotein gerichtet ist. Ziel der Studie ist es, den Zusatznutzen des Antikörpers in Kombination mit der Standardchemotherapie zu evaluieren.

Es handelt sich um eine Firstline-Chemotherapiestudie. Zum Studieneinschluss muss ein epithelialer Subtyp vorliegen. Darüber hinaus muss eine archivierte Tumorprobe und mindestens eine nach RECIST-Kriterien messbare Läsion vorliegen. Zum Studieneinschluss ist ein ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 erforderlich.

Patienten werden nach Überprüfung der Ein- und Ausschlusskriterien 1:1 in einen Placebo- und einen experimentellen Arm randomisiert. Patienten im experimentellen Arm erhalten während der Studie Amatuximab 5 mg/kg i.v. 1x/ Woche zusätzlich zu einer Chemotherapie mit Pemetrexed und Cisplatin (Tag 1 des 21-Tage-Zyklus). Insgesamt sind 6 Zyklen während der Kombinationsbehandlungsphase vorgesehen. Die maximale Dauer der Studie beträgt 60 Monate, wobei die Testsubstanz für maximal 36 Monate appliziert wird und sich eine Follow-up Phase von 24 Monaten anschließt. Die Studie besteht somit aus 4 Phasen: Screening, Randomisierung, Kombinationschemotherapie/Erhaltungstherapie (Maintenance) und Follow-up. Primärer Studienendpunkt ist das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechrate (ORR), sowie z.B. die Dauer des Ansprechens (DR).

 
Institut für Klinisch-Onkologische Forschung (IKF)
UCT – Universitäres Centrum für
Tumorerkrankungen Frankfurt
Krankenhaus Nordwest gGmbH
Steinbacher Hohl 2-26
60488 Frankfurt/Main
Tel.: 069/7601-4420
http://www.ikf-nordwest.de/home.html
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