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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Februar 2017

Study of Special Interest

GS-US-296-1080 (GILEAD-Studie), JAVELIN Gastric 300, SCORES-Studie, NEPAFOX-Studie.
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GS-US-296-1080 (GILEAD-Studie)

Bei der GS-US-296-1080-Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelt verblindete Phase-III-Studie mit GS-5745 in Kombination mit mFOLFOX6 als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges. Im Rahmen der Studie erhalten die Patienten mFOLFOX6 kombiniert mit dem Matrix Metalloproteinase 9(MMP9)-Inhibitor „GS-5745“ oder Placebo. GS-5745 ist ein humanisierter hoch affiner monoklonaler Antikörper, selektiv für MMP9. MMP9 wird von Tumorepithelien, infiltrierenden Makrophagen, inflammatorischen Zellen, fibroblastischem Stroma und Tumor-assozierten Endothelzellen, d.h. dem Microenviroment des Tumors exprimiert. Im Speziellen die Expression von MMP9 in Tumorepithelien ist bei vielen pro-tumorigenen Prozessen beteiligt und assoziiert mit Verlust an Tumorsuppression und einem Gewinn an onkogener Aktivität und spielt somit eine wichtige Rolle während Prozessen wie Tumorinvasion und -proliferation. Eingeschlossen werden können chemotherapienaive inoperable oder metastasierte Patienten mit einem Adenokarzinom des Magens oder gastroösophagealen Überganges. Nach RECIST 1.1-Kriterien muss eine evaluierbare, aber nicht zwingend messbare Läsion vorliegen. HER2-positive Patienten können nicht eingeschlossen werden. Die Therapie erfolgt bis zum Erkrankungsprogress oder inakzeptabler Toxizität.



JAVELIN Gastric 300

Für vorbehandelte Patienten mit nicht reserzierbarem, rezidivierendem oder metastasiertem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs bieten wir die Javelin-300-Drittlinienstudie mit dem PD-L1- Antikörper Avelumab an. Es handelt sich um eine multizentrisch durchgeführte Phase-III-Studie.

Bei Avelumab handelt es sich um einen humanen, monoklonalen IgG1-Antikörper, der an den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) bindet. Die Hemmung der Interaktionen von PD-L1 mit anderen Liganden soll eine Aktivierung der T-Zellen und der spezifischen Immunabwehr bewirken können. Außerdem wird vermutet, dass Avelumab mit seinem nativen Fc-Fragment das Immunsystem beteiligen und eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC) auslösen kann. Wie bereits erwähnt, handelt es sich bei der Studie um eine Drittlinienstudie, in der Patienten mit Avelumab + best supportive care (BSC) im experimentellen Arm behandelt werden. Im Referenzarm bekommen die Patienten eine Monochemotherapie mit Irinotecan + BSC oder Paclitaxel + BSC – abhängig von der Entscheidung des Prüfarztes – oder nur BSC. Die Patienten sollen in der Erstlinie mit einer Fluoropyrimidin-Platin-basierten Doublette oder Fluoropyrimidin-Platin plus Docetaxel-basierten Triplette vorbehandelt worden sein. FOLFIRI ist in der Erstlinie auch erlaubt. In der Zweitlinie dürfen die Patienten eine Platin-Doublette oder FOLFIRI erhalten haben. Auch Ramucirumab als Monotherapie oder Kombinationstherapie sind in der Zweitlinie erlaubt, ebenso Docetaxel, Paclitaxel und Irinotecan jeweils als Mono- oder Kombinationstherapien.



SCORES

Bei der Scores-Studie handelt es sich um eine Phase-Ib/II-Studie der Firma AstraZeneca, bei der die Therapie mit AZD9150 oder AZD5069 in der Monotherapie bzw. jeweils in Kombination mit MEDI4736 bei Patienten mit fortgeschrittenen rezidivierenden und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region evaluiert wird.

Der Dosis-Eskalations-Teil A der Studie ist bereits abgeschlossen. Im jetzt erfolgenden Teil B, dem Dosis-Expansions-Teil, sollen bis zu 200 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren eingeschlossen werden. Während im bereits erfolgten Teil A noch andere solide Tumorentitäten erlaubt waren, beschränkt sich Teil B auf die Plattenepithelkarzinome der Kopf-Hals-Region.

Es handelt sich um eine sog. Umbrella-Studie, bei der mehre Substanzen/-kombinationen an einem Organbereich untersucht werden. Zum Einsatz kommen o.g. Medikamente. Es handelt sich bei AZD5069 um einen CXC chemokine receptor 2(CXCR2)-Antagonist. AZD9150 ist ein next generation Oligonukleotid STAT3(Signal transducer and activator of transcription 3)-Inhibitor, der bereits z.B. beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom und bei behandlungsrefraktären Lymphomen in Phase 1 getestet wurde. Bei MEDI4736 handelt es sich um einen Anti-PD-L1-Antikörper, welcher Krebszellen durch Hemmung des Proteins PD-L1 angreifbarer für das körpereigene Immunsystem machen und es bei der Zerstörung der Tumorzellen unterstützen soll. Die Medikamente AZD5069 und AZD9150 kommen entweder einzeln oder in Kombination mit MEDI4736 zum Einsatz.

Entscheidend bei dieser Studie sind die strengen Einschluss- und Behandlungskriterien: Eingeschlossen werden können nur Patienten nach Therapieversagen unter vorangegangener Platin-Therapie mit einem Plattenepithelkarzinom der Kopf-Hals-Region, deren Primarius aus Mundhöhle, Oro-/Hypopharynx oder Larynx stammt. Ein ECOG Performance Status von 0-1 ist Voraussetzung. Es muss eine CT-morphologisch messbare Läsion von mind. 10 mm, bei Lymphknoten in der kurzen Achse von 15 mm vorliegen. Bezüglich des Tumormaterials muss archivierbares Material zur Verfügung stehen, des Weiteren müssen im Rahmen des Screenings 4 Frisch-Tumorproben-PE‘s (Kryokonservierung) mit einer 18G-Nadel entnommen werden können, die im Verlauf der Studie noch weitere 2 Mal biopsiert werden müssen. Parallel zur Therapie findet eine umfangreiche pharmakokinetische Analyse mit rezidivierenden Blutentnahmen statt.



NEPAFOX

Bei der NEPAFOX-Studie handelt es sich um eine randomisierte multizentrische Phase-II/III-Studie bei primär resektablem und borderline resektablem Pankreaskarzinom. Bei dieser Studie wird der aktuelle Standard einer adjuvanten Therapie mit Gemcitabin nach Resektion mit einem neoadjuvant/adjuvanten Konzept mit FOLFIRINOX verglichen.

Die 5-Jahres-Überlebensrate bei adjuvanter Gemcitabin-Therapie betrug jedoch in der CONKO-001- und der ESPAC-3-Studie nur ca. 20%.

Die Effektivität des FOLFIRINOX-Schemas als Erstlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom wurde in einer Phase-III-Studie untersucht und zeigte ein um ca. 5 Monate verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zu Gemcitabin. Auch die objektive Ansprechrate war im FOLFIRINOX-Arm mit 31% im Vergleich zu 9% deutlich verbessert.

Auf Grund der unbefriedigenden Ergebnisse der adjuvanten Therapie wird nun in der Studie durch ein perioperatives Konzept mit intensivierter Chemotherapie versucht, die Prognose der Patienten im kurativen Stadium durch Erhöhung der R0-Resektionsrate und Verminderung des hohen Risikos einer Fernmetastasierung zu verbessern.

Im Rahmen der NEPAFOX-Studie können Patienten mit einem histologisch gesicherten Adenokarzinom des Pankreas mit einem primär resektablen oder einem lokal fortgeschrittenen und somit grenzwertig resektablen (borderline resektabel) Tumor eingeschlossen werden. Nach erfolgter Resektion erhalten die Patienten in Arm A der Studie Gemcitabin 1.000 mg/m² d1, d8, d15 (qd 29) für 6 Zyklen (= 6 Monate). In Arm B erhalten die Patienten neoadjuvant alle 2 Wochen eine FOLFIRINOX-Chemotherapie für 4-6 Zyklen. Bei Patienten mit initial erhöhtem Bilirubin, die in den FOLFIRINOX-Arm randomisiert werden, kann die Therapie erst nach erfolgreicher Gallenableitung mittels Stent und Abfall des Bilirubins erfolgen. Nach erfolgter Resektion erhalten die Patienten adjuvant 4-6 weitere Zyklen FOLFIRINOX. Bei postoperativ vermindertem Allgemeinzustand kann das Therapieschema entsprechend angepasst bzw. deeskaliert werden.
 
Institut für Klinisch-Onkologische Forschung (IKF)

UCT – Universitäres Centrum für
Tumorerkrankungen Frankfurt
Krankenhaus Nordwest gGmbH
Steinbacher Hohl 2-26
60488 Frankfurt/Main

Tel.: 069/7601-4420
E-Mail: info.ikf@khnw.de
http://www.ikf-nordwest.de/home.html
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