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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. Juni 2017

Neue Studienprotokolle bei Myelom und AML mit Venetoclax

Mit dem BCL2-Inhibitor Venetoclax hat ein neues Wirkprinzip bei mehreren hämatologischen Neoplasien bereits eine hohe Aktivität gezeigt. Die Substanz wird derzeit intensiv weiter klinisch geprüft: Auf der ASCO-Tagung 2017 wurden neue Studienprotokolle beim multiplen Myelom (MM) und bei der akuten myeloischen Leukämie (AML) vorgestellt.
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Venetoclax, ein oral verfügbares „small molecule“, ist ein potenter Inhibitor des BCL2(B-Zell-Lymphom 2)-Moleküls. BCL2 wird bei verschiedenen hämatologischen Neoplasien wie der AML überexprimiert, inaktiviert pro-apoptotische Proteine und begünstigt so das Überleben von Tumorzellen. Durch die selektive Bindung von Venetoclax an BCL2 werden die proapoptotischen Proteine freigesetzt und können somit wieder den programmierten Zelltod in Tumorzellen induzieren.

Bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer AML hat sich Venetoclax als Monotherapie bereits als aktive Substanz erwiesen, berichteten Jalaja Potluri und Koautoren in einer Posterpräsentation auf der ASCO-Tagung 2017 (1). Zudem sprechen präklinische Studien und erste klinische Daten für einen Synergismus bei Kombination von Venetoclax mit Azacitidin (Aza). In der Tat konnten in einer noch laufenden Studie der Phase Ib bei ≥ 65-jährigen, Therapie-naiven AML-Patienten, die für eine Standard-Induktionstherapie nicht in Frage kommen, ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine erfreulich hohe Effektivität dieses Zweierregimes demonstriert werden: So sprachen 6 der insgesamt 22 Patienten (27%) mit einer kompletten Remission (CR), weitere 7 (32%) mit einer CR mit inkompletter Knochenmarkserholung (CRi) auf Venetoclax plus Aza an.

Neue Therapieoptionen bei der AML nötig

Laut Potluri et al. weisen ältere AML-Patienten häufig Risikofaktoren wie ungünstige Zytogenetik oder Komorbiditäten auf, die das Ansprechen auf eine Chemotherapie verschlechtern. Remissionsraten, krankheitsfreies und Gesamtüberleben in diesem Kollektiv sind daher unbefriedigend; es besteht erheblicher therapeutischer Bedarf.

Die vielversprechende Aktivität der Kombination Venetoclax/Aza soll daher jetzt in einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie weiter untermauert werden (2). Dafür sollen erwachsene AML-Patienten rekrutiert werden, bei denen eine Standard-Induktionstherapie wegen Komorbiditäten oder hohen Alters nicht durchführbar ist. Alle Teilnehmer erhalten Aza (75 mg s.c. oder i.v., Tag 1-7) und werden randomisiert im Verhältnis 2:1 zusätzlich der Gabe von Venetoclax oder Placebo zugeteilt. Der BCL2-Inhibitor wird über die ersten 3 Tage von initial 100 mg bis auf 400 mg hochdosiert, um das potenzielle Risiko eines Tumorlysesyndroms zu minimieren. Primäre Endpunkte der Studie sind Gesamtüberleben und kombinierte CR-Rate (CR + CRi). Zu den sekundären Endpunkten gehören u.a. ereignisfreies Überleben und Lebensqualität. Außerdem soll nach prädiktiven Biomarkern für die Aktivität von Venetoclax und die Ansprechdauer gesucht werden. Studienbeginn war Februar 2017; insgesamt sollen weltweit rund 400 Patienten in 150 Zentren rekrutiert werden.

Synergismus zwischen Venetoclax und Proteasom-Inhibition

Neben BCL2 ist MCL1 ein für das Überleben von Myelomzellen wichtiges Protein. Proteasom-Inhibitoren (PI) wie Bortezomib führen über die Stabilisierung des MCL1-neutralisierenden Proteins NOXA zu einer indirekten Hemmung von MCL1 – ein Effekt, der durch Venetoclax verstärkt wird. Bei diesem Mechanismus handelt es sich vermutlich um einen Klasseneffekt der PI, da er auch für Carfilzomib belegt ist, berichtete die Arbeitsgruppe um Orlando F. Bueno, Chicago (3).

In einer Phase-I-Studie hat sich die Kombination von Venetoclax mit dem Standardregime Bortezomib/Dexamethason (Vd) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM (rrMM) bereits durch hohe Remissionsraten ausgezeichnet. In einer offenen Phase-II-Studie soll der BCL2-Inhibitor jetzt mit dem Zweitgenerations-PI Carfilzomib plus Dexamethason (Kd) weiter geprüft werden (4). Für die Anfang 2017 gestartete Studie sollen etwa 40 Patienten mit rrMM, die bereits 1-2 Vortherapien erhalten haben, rekrutiert werden. In Teil 1 der Studie werden Sicherheit und pharmakokinetisches Profil ermittelt, um geeignete Dosierungen der Einzelsubstanzen für das Kombinationsregime zu etablieren. Dabei wird Venetoclax in 2 Dosierungen (400 und 800 mg), Carfilzomib in 3 Dosierungen (27 mg, 56 mg und 70 mg) geprüft. Nach abgeschlossener Dosisfindung wird das Regime VenKd dann in Teil 2 weiter auf Sicherheit und Effektivität evaluiert. Endpunkte der Studie sind objektive Remissionsrate, die Rate sehr guter partieller Remissionen und CR, progressionsfreies Überleben, Biomarker und patientenrelevante Parameter.
(ka)
General Poster Session “Hematologic Malignancies – Plasma Cell Dyscrasia”, 05.06.2017, ASCO 2017, Chicago
Literatur:
(1) Potluri J et al. ASCO 2017; Abstr. TPS7069.
(2) NCT02993523.
(3) Bueno OF et al. ASCO 2017; Abstr. TPS8056.
(4) NCT02899052.
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