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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Juni 2016

Studienplattform 2016

Fortschritte in der Behandlung des Mammakarzinoms sind ohne klinische Studien nicht vorstellbar. Deutsche Studiengruppen nehmen bei der Konzeption und Durchführung dieser Studien weltweit eine führende Stellung ein. Die Daten deutscher Studien wurden bei internationalen Kongressen prominent präsentiert. Dies wird in 2016 nicht anders sein. „Wir sind als deutsche Studiengruppen sehr erfolgreich und werden auch wahrgenommen“, betonte Prof. Nadia Harbeck.
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Prof. Michael Untch stellte die Daten der prospektiven randomisierten GeparSepto-Studie vor, die beim SABCS 2015 präsentiert wurden und inzwischen publiziert sind (1). 1.204 Frauen mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom, davon 23% mit triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) hatten neoadjuvant Paclitaxel oder nab-Paclitaxel jeweils wöchentlich über 12 Wochen erhalten, gefolgt von Epirubicin + Cyclophosphamid (EC) bzw. Trastuzumab + Pertuzumab bei HER2+ Mammakarzinom. Die pCR-Rate im nab-Paclitaxel-Arm war mit 38% signifikant höher als nach konventionellem Taxan mit 29%. In der triple-negativen Subgruppe war die pCR-Rate nach nab-Paclitaxel sogar fast verdoppelt (48,2% vs. 25,7%; p<0,001). „Ist eine Chemotherapie indiziert, so empfiehlt die AGO Organkommission Mamma den Einsatz der neoadjuvanten Therapie zu prüfen und zu bevorzugen. Für alle Patientinnen erhält nab-Paclitaxel eine +/- Empfehlung, für die Frauen mit TNBC ein +“, so Untch. Die Rate peripherer Neuropathien war bei Patientinnen mit nab-Paclitaxel erwartungsgemäß erhöht (84,3% versus 65,2%, bzw. 10,2% vs. 2,7% für Grad-3/4-Neuropathien). Durch eine Anpassung der nab-Paclitaxel-Dosis im Laufe der Studie (von 150 mg/m2 auf 125 mg/m2) konnte die Toxizität vermindert werden, ohne negative Auswirkungen auf die Wirksamkeit (Abb. 1). Die Rate an peripherer sensorischer Neuropathie lag nach dem Amendment bei 8,1% (2).
 

Abb. 1: pCR-Rate in Abhängigkeit von der Dosis an nab-Paclitaxel bei allen Patientinnen und Patientinnen mit TNBC (nach (2)).
Abb. 1: pCR-Rate in Abhängigkeit von der Dosis an nab-Paclitaxel bei allen Patientinnen und Patientinnen mit TNBC (nach (2)).


ADAPT TN, eine Substudie der ADAPT-Studie der Westdeutschen Studiengruppe (WSG), ist eine neoadjuvante, Biomarker-adaptierte Studie zur Risikoeinschätzung und Vorhersage des Therapieansprechens bei Patientinnen mit TNBC, so Dr. Oleg Gluz, Mönchengladbach. Sie vergleicht eine 12-wöchige neoadjuvante Chemotherapie mit nab-Paclitaxel + Carboplatin mit einer Therapie aus nab-Paclitaxel + Gemcitabin. Primärer Endpunkt ist die pCR-Rate (ypT0/is ypN0). In einer beim SABCS präsentierten Analyse (3) waren Dosisreduktionen in der nab-Pac+Gem-Gruppe mit 20,3% deutlich häufiger notwendig als im Studienarm mit nab-Pac+Carbo (11,7%) (Abb. 2). Neutropenien ≥ Grad 3 waren in beiden Studienarmen vergleichbar häufig (nab-Pac+Gem 15,9%, nab-Pac+Carbo 15,5%). Bei den Patienten, die die Carboplatin-haltige Kombination erhalten hatten, traten seltener schwere Nebenwirkungen auf als in der Gem-Gruppe (17% vs. 10,4%). Die Rate an peripherer Polyneuropathie lag in beiden Armen im Bereich von 1%. Bezüglich der Effektivität gab es Hinweise darauf, dass Carboplatin ein vorteilhafter Kombinationspartner für nab-Paclitaxel bei Frauen mit TNBC sein könnte: „Die als primärer Endpunkt definierte pCR-Rate gemäß der Definition ypT0/is ypN0 lag im nab-Pac+Carbo-Arm bei vielversprechenden 45,9%, im nab-Pac+Gem-Arm dagegen nur bei 28,7% (Abb. 2). Dabei scheint ein frühes Ansprechen prädiktiv für das Erreichen einer pCR zu sein“, so Gluz.
 
Abb. 2: ADAPT TN-Studie: pCR-Rate gemäß den Definitionen ypT0/is ypN0 oder ypT0 ypN0 (nach (3)).
Abb. 2: ADAPT TN-Studie: pCR-Rate gemäß den Definitionen ypT0/is ypN0 oder ypT0 ypN0 (nach (3)).


Die zweiarmige, prospektiv randomisierte Phase-III-Studie ETNA, die PD Dr. Marc Thill, Frankfurt, vorstellte, vergleicht eine neoadjuvante Chemotherapie mit je 4 Zyklen 125 mg/m² nab-Paclitaxel mit 90 mg/m² Paclitaxel jeweils d 1, 8, 15 q28d und jeweils gefolgt von 4x A(E)C oder FEC bei 632 Hochrisiko-Patientinnen mit HER2-negativem Mammakarzinom. Nach OP und Bestimmung der pCR erfolgt bei HR-positiven Patientinnen eine endokrine Therapie. „Die Patientinnen müssen ein HER2-negatives oder triple-negatives unilaterales Mammakarzinom oder einen Luminal-B-Tumor haben, wobei eine Stratifizierung der Luminal-B-Tumoren nach Ki67 zwischen 14 und 20 oder Ki67 über 20 erfolgt“, so Thill. Die Rekrutierung ist abgeschlossen, die Daten werden auf dem ASCO 2016 präsentiert (#502).

In der anschließenden Podiumsdiskussion betonte Prof. Christian Jackisch, dass es für nab-Paclitaxel in relativ kurzer Zeit gelungen sei, „Effizienz und Toxizität zu optimieren und dies in entsprechende Dosierungsempfehlungen zu überführen“ (Abb. 3).
 
Abb. 3: Empfehlungen zur Dosierung von nab-Paclitaxel (nach (4)).
 Abb. 3: Empfehlungen zur Dosierung von nab-Paclitaxel (nach (4)).


Für das frühe Mammakarzinom ist laut Jackisch bei einer Dosierung von 125 mg/m2 in der Neoadjuvanz ein Dosisoptimum im Rahmen von klinischen Prüfungen evaluiert worden. Bezüglich der Neurotoxizität sei die kontinuierliche Applikation von nab-Paclitaxel über 12 Wochen den Applikationsintervallen qw 2/3 bzw. qw 3/4 unterlegen. Beim metastasierten Mammakarzinom verfüge nab-Paclitaxel über ein „umfänglich evaluiertes Angebot von verschiedenen Dosierungen und Schedules“ (260 mg/m2 q3w entsprechend Zulassung, ferner 150 mg/m2 qw 3/4, 100 mg/m2 qw 3/4 und 125 mg/m2 qw 3/4). In der Expertendiskussion kristallisierte sich die Dosierung von 125 mg/m² als zentrale Empfehlung  für die meisten Patientinnen mit frühem oder metastasiertem Mammakarzinom heraus. Im Hinblick auf die ETNA-Studie waren sich die Experten einig, dass diese möglicherweise die Frage beantworten werde, welches „Timing“ von nab-Paclitaxel am besten geeignet erscheint, und ob die Daten der GeparSepto-Studie bestätigt werden können.

Laufende und geplante Studien

Für die (neo)adjuvante Situation wurden drei Studienkonzepte vorgestellt. Die ADAPT-Studie der WSG richtet sich an Patientinnen mit primärem Mammakarzinom aller Entitäten (HR+/HER2-, HER2+/HR+, HER2+/HR- und TNBC), die Therapie wird individuell auf das persönliche Rückfallrisiko und das Therapieansprechen abgestimmt und Kriterien für ein frühes Therapieansprechen werden untersucht, so Harbeck. In die prospektive, randomisierte Phase-II/III-Studie sollen ca. 5.000 Patientinnen aus bundesweit 80 Zentren aufgenommen werden. „Es sind bereits über 4.000 Patientinnen eingeschlossen“, so Harbeck. Beim ASCO 2016 wird Prof. Ulrike Nitz, Mönchengladbach, die finale Analyse der ADAPT-Studie zu HER2+/HR-Tumoren vorstellen (#518).

Die von Prof. Volker Möbus, Frankfurt, vorgestellte adjuvante Phase-III-Studie GAIN-2 vergleicht eine intensivierte mit einer adaptierten dosisdichten Therapie bei Patientinnen mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom. Bei Patientinnen mit HER2-positivem Tumor erfolgt eine doppelte HER2-Blockade. Die GAIN-2-Studie wird in einem Amendment ab Juni 2016 nachträglich den Einsatz als neoadjuvante Therapie bereichern können. Die randomisierte, doppelblinde Phase-II-Studie GeparNuevo der GBG und der AGO-B vergleicht die pCR-Rate (ypT0 ypN0) bei einer neoadjuvanten Behandlung mit sequenziell gegebenem nab-Paclitaxel gefolgt von EC jeweils mit oder ohne den PD-L1-Antikörper MEDI4736 (Durvalumab) bei Frauen mit TNBC. Auch tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) werden gemessen und die Patientinnen entsprechend stratifiziert. „An der Studie unter der Leitung von Frau Prof. Loibl nehmen 30 deutsche Zentren mit 178 Patientinnen teil, der Studienstart erfolgt in Kürze“, berichtete Untch.

Untch begrüßte, dass die GAIN-2-Studie in Kürze auch neoadjuvant behandelten Frauen mit frühem Hochrisiko-Mammakarzinom offenstehe. „Heute sollte es keine Trennung mehr zwischen adjuvanten und neoadjuvanten Therapiekonzepten geben“, resümierte Harbeck.
Literatur:
(1) Untch M et al. Lancet Oncol 2016;17(3):345-56.
(2) von Minckwitz G et al. SABCS Abstract (P1-14-11).
(3) Gluz O et al. SABCS Abstract (S6-07).
(4) Jackisch C et al. Breast Care 2012;7(2):137-143.
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