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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2016

Studie zur Therapie beim kastrations-resistenten Prostatakarzinom

H. Rexer, Geschäftsstelle der AUO.

Randomisierte Phase-II-Studie von Abirateronacetat plus LHRH-Therapie vs. Abirateronacetat ohne LHRH-Therapie bei Patienten mit progressivem chemotherapie-naiven kastrationsresistenten Prostatakarzinom (SPARE) – AP 67/11 der AUO.
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Für die Therapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (CRPC) steht mit dem Präparat Abirateron eine wirkungsvolle zugelassene Therapieoption zur Verfügung. Gemäß der bislang durchgeführten Studien zu dieser Therapie ist das Präparat in Kombination mit der Fortführung der jeweiligen Hormontherapie zugelassen und in breiter Anwendung. Die Wirkungsweise von Abirateron ohne Fortführung der Hormontherapie ist hingegen noch nicht erforscht. Da Abirateron ebenfalls die Testosteronproduktion im Hoden hemmt, erscheint ein Verzicht auf die Fortführung der LHRH-Therapie denkbar. Die hier vorgestellte Studie soll diesen Therapieansatz prüfen:

Es handelt sich um eine multizentrische, offene, 2-armige, randomisierte Studie, die derzeit an 15 deutschen Zentren durchgeführt wird. Verglichen werden die Kombinationen aus Abirateron, Prednison und LHRH-Therapie (Arm A) und Abirateron und Prednison (Arm B). Hierbei wird die LHRH-Therapie nicht explizit vorgegeben, sondern kann wie zuvor verabreicht fortgeführt werden. Nicht zulässig sind allerdings Depot-Präparate über 6 oder 12 Monate Dauer.

Primäres Studienziel ist der klinische Nutzen der Therapieansätze, bezogen auf das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS) nach 12 Monaten. Nebenziele sind PSA-Ansprechen unter Studientherapie und dessen Korrelation mit dem rPFS, Ermittlung der Sicherheitsprofile von Abirateron-Therapie ohne LHRH-Therapie im Vergleich zur Fortführung sowie die Überprüfung der Effekte beider Behandlungsarme auf die Hormone der Hypophysen-Gonaden-Achse. Außerdem wird ein translationales Begleitprojekt durchgeführt, dem die Patienten gesondert zustimmen können.

 

Abb. 1: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.
 Abb. 1: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.


Für diese Phase-II-Studie werden 70 Patienten benötigt, es wurde bei 15 Zentren von einer Rekrutierungszeit von 1 Jahr ausgegangen. Wie der Verlaufsgraphik zur Rekrutierung zu entnehmen ist, konnte dieses Ziel leider nicht erreicht werden (Abb. 1). Deshalb werden in Kürze weitere Studienzentren initiiert, um die Rekrutierung schnellstmöglich abschließen zu können. Die Ein- und Ausschlusskriterien für die Studie sind im Folgenden gelistet. Die beteiligten Zentren (Tab. 1, Abb. 2) nehmen gerne Patientenzuweisungen für die Studie entgegen.

 
Abb. 2: Aktuell teilnehmende Studienzentren in Deutschland.
Abb. 2: Aktuell teilnehmende Studienzentren in Deutschland.


Einschlusskriterien
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten
- Einverständniserklärung zum Datenschutz
- Alter ≥ 18 Jahre
- Histologisch oder zytologisch gesichertes Adenokarzinom der Prostata
- Nachweis von Metastasen im CT/MRT oder Knochenscan (beide Untersuchungen müssen durchgeführt werden); Lymphknotenmetastasen als einziger Nachweis von Metastasen müssen ≥ 2 cm im Durchmesser sein
- Nachgewiesene Progression des Prostatakarzinoms als PSA-Progress gemäß PCWG2 oder radiographische Progression gemäß modifizierter RECIST-Kriterien
- Keine oder milde Symptome des Prostatakarzinoms. Ein Score von 0-1 bei der Beantwortung der Frage nach dem größten Schmerz innerhalb der letzten 23 h wird als asymptomatisch, ein Score von 2-3 als mild symptomatisch gewertet
- Medikamentöse Kastration mit einem Testosteronlevel von < 50 ng/dl (< 2,0 nM)
- Eine kombinierte Androgenblockade ist zulässig, jedoch nicht Voraussetzung. Wenn Patienten eine kombinierte Androgen-Blockade mit einem Anti-Androgen erhalten haben, müssen diese vor Einschluss eine PSA-Progression nach Absetzen des Anti-Androgens aufweisen (≥ 4 Wochen bei Flutamid, ≥ 6 Wochen bei Bicalutamid und Nilutamid)
- ECOG-Performance-Status < 2
- Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl unabhängig von Transfusionen
- Thrombozyten ≥ 100.000/µl
- Serum Albumin ≥ 3,0 g/dl
- Serum Kreatinin < 1,5x ULN oder eine kalkulierte Kreatinin Clearance ≥ 60 ml/min
- Serum Kalium ≥ 3,5 mmol/l
- Leberfunktion: a) Serum Bilirubin < 1,5x ULN (ausgenommen für Patienten mit dokumentiertem Gilbert-Syndrom); b) AST oder ALT < 2,5x ULN
- Fähigkeit, die Studienmedikation als ganze Tablette zu schlucken
- Lebenserwartung von mind. 6 Monaten
- Patienten mit einer Partnerin im gebärfähigem Alter müssen während der Studie und für 1 Woche nach der letzten Verabreichung der Studienmedikamente in eine Methode zur Geburtenkontrolle mit adäquatem Barriereschutz einwilligen, welche vom Hauptprüfer und Sponsor anerkannt wurde.
 
Tab. 1: Studienzentren in Deutschland.
Tab. 1: Studienzentren in Deutschland.


Ausschlusskriterien
- Chirurgische Kastration (Orchiektomie)
- Anwendung einer beliebigen LHRH-Therapie (LHRH-Analoga oder -Antagonisten) innerhalb von 3 Monaten (für Patienten, die eine 3-Monats-Rezeptur erhalten) oder 1 Monat (für Patienten, die eine 1-Monats-Rezeptur erhalten) bis zum Z1D1
- Patienten, die ein 6- oder 12-Monats-Depot LHRH-Therapie erhalten
- aktive Infektionen oder andere medizinische Verfassungen, für welche die Gabe von Prednison/Prednisolon (Kortikosteroid) kontraindiziert ist
- Jeder chronische medizinische Zustand, der eine höhere Dosis der Kortikosteroide > 5 mg Prednison/Prednisolon erforderlich macht
- Vorliegen eines kleinzelligen Prostatakarzinoms
- Leber- oder Viszeralmetastasen
- Bekannte Hirnmetastasen
- Einnahme von Opium-haltigen Analgetika gegen tumorbedingte Schmerzen inkl. Codein, Tramadol, Tilidin und andere, gegenwärtig oder innerhalb von 4 Wochen vor Z1D1
- Vorausgegangene zytotoxische Chemotherapie oder biologische Therapien zur Behandlung von CRPC
- Bestrahlungstherapie zur Behandlung des primären Tumors innerhalb 6 Wochen vor Z1D1
- Bestrahlungs- oder Radionuklid-Therapie für die Behandlung von metastasierendem CRPC
- Vorausgegangene Behandlung mit Abirateronacetat oder anderen CYP17-Inhibitoren (Ketoconazol, TAK700, TOK001), Enzalutamid oder einem in der Prüfung befindlichen Androgenrezeptor-Inhibitor > 7 Tage
- Vorausgegangene systemische Behandlung mit Azol-haltigen Medikamenten (z.B. Fluconazol, Itraconazol) innerhalb 4 Wochen vor Z1D1
- Vorausgegangene Behandlung mit Flutamid innerhalb 4 Wochen vor Z1D1 (bei Patienten, deren PSA nicht für ≥ 3 Monate unter Flutamid abgesunken ist, ist eine 2-wöchige Therapiepause vor Z1D1 ausreichend)
- Bicalutamid oder Nilutamid innerhalb 6 Wochen vor Z1D1 (bei Patienten, deren PSA nicht für ≥ 3 Monate unter Bicalutamid oder Nilutamid abgesunken ist, ist eine 2-wöchige Therapiepause vor Z1D1 ausreichend)
- Unkontrollierte Hypertonie (systolisch BP ≥ 160 mmHg oder diastolisch BP ≥ 95 mmHg); Patienten mit Hypertonie als Vorgeschichte sind zugelassen, vorausgesetzt, dass der Blutdruck durch eine blutdrucksenkende Behandlung kontrolliert wird
- Aktive oder symptomatische Virushepatitis oder chronische Lebererkrankungen
- Funktionsstörungen der Hypophyse oder Nebennieren in der Vorgeschichte
- Klinisch relevante Herzkrankheiten, erkennbar als Herzinfarkt oder arteriell thrombotische Ereignisse in den vergangenen 6 Monaten, ausgeprägte oder instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz nach NYHA-Klassifikation oder Einschränkung der Ejektionsfraktion < 50% vor Therapiebeginn
- jeder Zustand, der eine Behandlung mit Digoxin, Digitoxin oder anderen Digitalispräparaten erforderlich macht
- Vorhofflimmern oder andere kardiale Arrhythmien, die eine Therapie erforderlich machen
- Andere maligne Tumorerkrankungen mit einer ≥ 30% Wahrscheinlichkeit eines Rezidivs oder Progress innerhalb von 24 Monaten, ausgenommen Hauttumoren (außer maligne Melanome)
- Verabreichung einer experimentellen Therapie innerhalb von 30 Tagen vor Z1D1
- jeder Zustand, welcher nach Meinung des Prüfers eine Beteiligung an dieser Studie ausschließen würde.
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