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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. Mai 2015

Strategien zur Prävention und Therapie des Hand-Fuß-Syndroms

D. Gencer, R. Hofheinz, III. Medizinische Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie, Universitätsmedizin Mannheim.

Das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) ist eine häufige Nebenwirkung zahlreicher antineoplastischer Medikamente und kann aufgrund fehlender wirksamer Strategien zur Prophylaxe und Therapie zu Therapieunterbrechungen, Dosisreduktionen oder sogar zum kompletten Abbruch einer Chemotherapie führen. Darüber hinaus kann ein HFS je nach Schweregrad zur deutlichen Reduktion der Lebensqualität der Patienten und zu signifikanten Einschränkungen im täglichen Alltag führen. In den letzten Jahren wurden zunehmend klinische Studien durchgeführt, welche verschiedene Präventions- und Therapiestrategien für das HFS untersuchten. Die Ergebnisse sind insgesamt jedoch sehr heterogen und implizieren, dass der Pathomechanismus des HFS bislang noch nicht verstanden zu sein scheint. Die jüngsten Ergebnisse einzelner randomisierter klinischer Studien belegen eine gute Wirksamkeit von Urea-haltigen Cremes bei der Prophylaxe des HFS. Weitere Studien zur Klärung des genauen Pathomechanismus und zur Entwicklung weiterer Präventions- und Therapiestrategien sind jedoch dringend notwendig.

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Bereits im Jahr 1974 wurde das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) erstmals nach intravenöser Applikation von Mitotan als spezifische Nebenwirkung einer antineoplastischen Therapie beschrieben (1). Bis heute existieren zahlreiche Synonyme für das klinische Bild des Hand-Fuß-Syndroms wie Palmoplantare Erythrodysästhesie oder im englischen Sprachgebrauch die hand-foot-skin-reaction. Die klinischen Symptome reichen dabei je nach Schweregrad von Dysästhesie, Schwellung und Taubheitsgefühl bis hin zu schmerzhafter Rötung oder Fissuren und offenen Wunden. In der Regel sind die Handflächen und die Fußsohlen betroffen, es kann aber auch an intertriginen Hautarealen auftreten.

Da der Pathomechanismus des HFS bis dato nur wenig verstanden ist, umfassten die therapeutischen Ansätze beim Auftreten eines HFS meist nur Allgemeinmaßnahmen wie Kühlung, Vermeidung von mechanischem Stress an Händen und Füßen sowie allgemeine Hautpflegemaßnahmen. Klinisch validierte Empfehlungen zur Prophylaxe oder Therapie des HFS fehlen angesichts der geringen Datenlage für größere kontrollierte oder randomisierte Studien zu diesem Thema. Diese Arbeit soll die aktuelle Datenlage der letzten Jahre und die daraus ableitbaren prophylaktischen und therapeutischen Ansätze zur Behandlung eines HFS aufzeigen.

 

Häufigkeit des HFS

Eine aktuelle Arbeit aus dem Jahr 2014 untersuchte die Häufigkeit aller Nebenwirkungen von antineoplastischen Medikamenten und kam dabei auf eine absolute Häufigkeit des HFS von 2,9% unter allen chemotherapieassoziierten Nebenwirkungen (2).

Zu den häufigsten Substanzen, die ein HFS auslösen zählen die Tyrosin- oder Multikinaseinhibitoren wie Sorafenib, Sunitinib oder Regorafenib, sowie unter den konventionellen Zytostatika Doxorubicin (insbesondere in der pegyliert-liposomalen Form), die Gruppe der Taxane und zuletzt die 5-FU-basierten Medikamente wie infusionales 5-FU und das orale Prodrug Capecitabin. Die Inzidenz für das Auftreten eines HFS wird bei all diesen Substanzen in der Literatur je nach Studie und Substanz mit 20-60% angegeben (3-8).

 

Gradeinteilung nach NCI-CTC

Laut aktuell gültiger Einteilung gemäß National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 4.03 (NCI-CTC v.4.03) werden beim HFS 3 Schweregrade unterschieden: Grad 1 liegt vor, wenn minimale Hautveränderungen oder Zeichen einer Dermatitis vorliegen (z.B. Rötung, leichte Schwellung, Hyperkeratose, jedoch ohne Schmerzen), von Grad 2 wird gesprochen, wenn weitere Hautveränderungen wie Ablösen der oberen Hautschichten, Blasenbildung, Blutungen oder Schmerzen hinzukommen, die zu leichten Einschränkungen im Alltag führen. Verschlechtert sich der Hautbefund weiter und führt damit zu ernsthaften Einschränkungen im Alltag mit Kompromittierung der Selbstversorgung bzw. der Aktivitäten des täglichen Lebens (ATLs), ist von Grad 3 die Rede (Tab. 1).

Tab. 1: Schweregrade des Hand-Fuß-Syndroms (gemäß National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 4.03) und Empfehlung für Allgemeinmaßnahmen sowie zur Dosisreduktion von Capecitabin (Roche Pharma AG© 2011).
Tab. 1: Schweregrade des Hand-Fuß-Syndroms (gemäß National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 4.03) und Empfehlung für Allgemeinmaßnahmen sowie zur Dosisreduktion von Capecitabin (Roche Pharma AG© 2011).

 

Empfehlungen zu Therapieunterbrechungen

Tritt unter einer laufenden Chemotherapie ein HFS auf, so werden allgemeine Maßnahmen zur Hautpflege und zur Vermeidung einer Verschlechterung des Hautbefundes unabhängig vom bestehenden Schweregrad empfohlen, was größtenteils auf rein empirischen Daten und klinischen Erfahrungen basiert (Pflege von Händen und Füßen mit Hautpflegeprodukten, kühlende Hand- und Fußbäder, offenes, nicht zu enges Schuhwerk, Schutz der Hände bei Alltagsverrichtungen). Das Verhalten bzgl. Fortführung, Unterbrechung oder Dosisreduktion der entsprechenden Chemotherapie sollte sich nach dem bestehenden Schweregrad richten, wobei Grad 1 in der Regel keine Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung erfordert. Bei Grad 2 oder 3 sind Therapieunterbrechungen und im Falle von wiederholtem Auftreten auch Dosisreduktionen empfohlen. Tabelle 1 stellt die Empfehlungen zur Dosisreduktion exemplarisch für Capecitabin-basierte Chemotherapie dar. Für andere Substanzen gibt es ähnliche, empirische Empfehlungen.

Generell stellt sich die Frage, ob häufige Therapieunterbrechungen nicht insgesamt zu einer ineffektiveren antineoplastischen Therapie und damit zu einem schlechteren Therapieansprechen führen können. Speziell bei Patienten mit kolorektalen Karzinomen unter einer Capecitabin-Therapie scheint die Entwicklung eines HFS sogar ein klinischer Prädiktor für ein verbessertes Gesamtüberleben zu sein (9). Dies impliziert, dass bessere Präventionsmaßnahmen für das HFS langfristig zu weniger Therapieunterbrechungen und damit zu einem besseren Ergebnis der antineoplastischen Therapien führen könnten.

 

Hat das HFS Einfluss auf die Lebensqualität?

Alleine der objektiv gemessene oder durch den Arzt klinisch festgestellte Schweregrad des HFS lässt nur bedingt Aussagen über eine definitive Einschränkung der Lebensqualität (LQ) eines Patienten zu - wenn auch in der neuen NCI-CTC 4.03 Version jetzt die Einschränkungen im Lebensalltag als ausschlaggebendes Kriterium hinzugekommen sind, um zwischen Grad 2 und 3 des HFS zu unterscheiden. Besser wäre eine Aussage über die Lebensqualität (LQ) von Patienten mit bestehendem HFS durch eine direkte LQ-Messung möglich. Es gibt zahlreiche Instrumente zur Messung der allgemeinen gesundheitsbezogenen Parameter. Diese eignen sich jedoch nur bedingt zur Erfassung der hautbezogenen LQ. Daher wurden in der Vergangenheit v.a in Zusammenarbeit mit führenden Dermatologen Fragebögen speziell zur Messung der hautbezogenen LQ entwickelt. Eine aktuelle Übersichtsarbeit von Chan et al. untersucht die derzeit verfügbaren und validierten Fragebögen zur Messung der hautbezogenen LQ und kommt zu dem Ergebnis, dass alle Instrumente gut mit der NCI-CTC korrelieren und damit in klinischen Studien, aber auch im Alltag zum Monitoring von hautbezogenen Nebenwirkungen eingesetzt werden können (10).

Speziell bezogen auf das HFS gibt es bereits einige kleinere Studien, die den negativen Einfluss eines bestehenden HFS auf die LQ belegen können. Die amerikanische Arbeitsgruppe um Nardone konnte bei Patienten unter Therapie mit Sunitinib und Sorafenib durch Befragung mittels Skindex-16 eine signifikante Verschlechterung der hautbezogenen LQ in Abhängigkeit vom bestehenden Schweregrad des HFS nachweisen. Schlechtere Werte bei den Skalen für das emotionale Wohlbefinden und bei den Symptomscores korrelierten dabei mit einem höheren klinischen Schweregrad nach CTCAE 3.0 (11).

Neben dem Skindex-16 gibt es noch weitere Bögen zur Erfassung der hautbezogenen LQ - beispielsweise den DLQI (Dermatology Life Quality Index), welcher zur Messung der allgemeinen hautbezogenen Lebensqualität eingesetzt wird (12) - und den HFS-14. Letzterer wurde von der französischen Arbeitsgruppe um Sibaud speziell zur Messung der hautbezogenen LQ bei Patienten mit bestehendem HFS entwickelt und mittlerweile auch für weitere Sprachen validiert (13, 14). In einer kleineren Studie aus Singapur wurde der HFS-14 beispielsweise dazu genutzt, um die höhere Dermatotoxizität von Sunitinib im Vergleich zu dessen aktiven Metaboliten SU12662 nachzuweisen (15).

Tab. 2: Auswahl an Studien der letzten Jahre zur Therapie oder Prophylaxe des HFS.
Tab. 2: Auswahl an Studien der letzten Jahre zur Therapie oder Prophylaxe des HFS.

 

Theorien für die Pathogenese des HFS

Die Pathogenese des HFS scheint derzeit nur unzureichend verstanden. Es gibt jedoch mehrere überwiegend auf kleineren Studien mit geringen Fallzahlen basierende Erklärungsmodelle.

Bereits im Jahr 1997 wurden Beobachtungen publiziert, welche einen Zusammenhang zwischen Hochdosis-Chemotherapien und histologisch nachweisbaren toxisch bedingten Hautveränderungen belegen. In der Theorie wurde bereits damals die vermehrte Ausscheidung toxisch aktiver Metabolite der applizierten Zytostatika über die Schweißdrüsen diskutiert (16). Diese Theorie wird in aktuellen Studien als möglicher Pathomechanismus wieder aufgegriffen. Die Arbeitsgruppe um Lademann konnte erstmals im Jahr 2005 in einer kleinen klinischen Studie mittels spezieller Laser-Effloreszenzmessung bei Patienten nach Applikation von pegyliertem liposomalen Doxorubicin dessen Ausscheidung und vermehrtes Vorkommen im Bereich der Schweißdrüsen nachweisen. Aufgrund der deutlich vermehrten Anzahl an Schweißdrüsen im Bereich der Handflächen, Fußsohlen und Intertrigines wurde eine Kumulation der toxischen Metabolite in diesen Hautarealen als möglicher Pathomechanismus für das HFS angenommen. Das relativ dicke Stratum corneum dient dabei als eine Art Reservoir für gebildete Radikale, was dann zu dem klinischen Bild des HFS führt (17).

Eine weitere Theorie zur Entstehung des HFS bezieht sich auf einen möglichen (zusätzlichen) negativen Effekt für die Haut durch Induktion der Anti-Angiogenese. Substanzen wie die bekannten Multikinaseinhibitoren besitzen eine anti-angiogenetische Komponente, da sie auch gegen den vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR)-2 gerichtet sind, was möglicherweise zur Entstehung des HFS beitragen kann. In einer amerikanischen Phase-I/II-Studie wurden insgesamt 96 Patienten mit kastrationsrefraktärem Prostatakarzinom oder nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom in 2 Therapiearme randomisiert. Die eine Gruppe erhielt Sorafenib als Monotherapie, die andere Therapiegruppe eine Kombination aus Sorafenib und Bevacizumab. In der zuletzt genannten Gruppe traten HFS > Grad 1 signifikant häufiger auf als in der Sorafenib-Gruppe (57 vs. 30%). Der Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen wird noch deutlicher, wenn alle HFS-Schweregrade berücksichtigt wurden (79 vs. 31%). Zudem zeigte sich eine Korrelation zwischen dem Auftreten eines HFS und der kumulativen Sorafenib-Dosis.

Die Autoren diskutieren eine Potenzierung der Sorafenib-induzierten Hauttoxizität durch die Hinzunahme von Bevacizumab. Als möglicher Pathomechanismus wird eine schlechtere Abheilung von durch Mikrotraumen bedingten Hautläsionen durch die verstärkte Antiangiogenese genannt (18).

 

Strategien zur Prävention und Therapie des HFS

In den letzten Jahren wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, in denen verschiedene Substanzen zur Prophylaxe und Therapie des HFS untersucht wurden. Die meisten dieser Studien hatten kleinere Studienpopulationen und waren nicht randomisiert. Die erste größere, randomisierte und Placebo-kontrollierte Studie wurde im Jahr 2010 publiziert. Wolf et al. untersuchten den Effekt einer zur Prophylaxe des Capecitabin-induzierten HFS eingesetzten Creme, welche Milchsäure und Urea enthielt (6% Milchsäure, 12% Urea). Gemessen wurde die Hauttoxizität mittels eines Patiententagebuches. Sowohl das Studien-Agens, als auch die Placebo-Creme sollten dabei ab dem ersten Tag der Capecitabin-Therapie 2x täglich für insgesamt 21 Tage, also bis zum Ende des ersten Capecitabin-Zyklus, auf Hände und Füße aufgetragen werden. Zusätzlich wurde der Hautbefund durch den behandelnden Arzt gemäß CTC-Kriterien am Beginn und am Ende des Beobachtungszeitraums erfasst. Sowohl die Rate an HFS als auch der Schweregrad nach CTCAE v3.0 war im Urea-/Milchsäure-Arm höher als im Placebo-Arm, auch wenn dies statistisch nicht signifikant war (19). Bereits an Tag 1 berichteten mehr Patienten im Urea-/Milchsäure-Arm in ihrem Tagebuch über ein HFS. Laut Diskussion der Autoren könnte es sich dabei jedoch auch um durch die Creme hervorgerufene allgemeine Hautirritationen (insbesondere durch den Milchsäureanteil) und nicht um ein tatsächliches HFS handeln. Erwähnenswert ist die Tatsache, dass diese Studie ursprünglich sogar als 4-armige Studie konzipiert war, um zusätzlich die Wirksamkeit von Pyridoxin (Vitamin B6) in der Prophylaxe des Capecitabin-induzierten HFS zu untersuchen. Patienten sollten hierzu in 2 weiteren Therapiearmen per os entweder Pyridoxin oder Placebo erhalten. Die entsprechenden Studienarme wurden jedoch vorzeitig geschlossen, nachdem die Daten einer weiteren randomisierten und Placebokontrollierten Studie publiziert worden waren, bei welcher sich der positive Effekt von Pyridoxin nicht bestätigen konnte (20).

Bis dato gibt es mehrere Studien und auch Meta-Analysen, welche die Nicht-Wirksamkeit von Vitamin B6 in der Prophylaxe des Capecitabin-induzierten HFS bestätigen, weshalb dieser Wirkstoff weder als Prophylaxe noch als Therapie des HFS eingesetzt werden sollte (21-23).

In 2 kleineren Studien konnten Lademann et al. für eine antioxidativ wirksame Salbe einen positiven Effekt sowohl im präventiven als auch therapeutischen Setting bei Patienten mit HFS zeigen, basierend auf den o.g. präklinischen Daten als Rationale für die Pathogenese des HFS durch Radikalbildung im Stratum corneum der Hand- und Fußflächen (24, 25). Beides waren nicht-randomisierte Studien mit kleinen Fallzahlen mit nachvollziehbaren und validen Daten und einer signifikanten Reduktion von Schweregrad oder Prävention des HFS. Diese vielversprechenden Daten müssen jedoch unter Berücksichtigung einer aktuellen, im Publikationsprozess befindlichen Studie hinterfragt werden. Initiiert durch die Arbeitsgruppe Lebensqualität und PRO der AIO der Deutschen Krebsgesellschaft wurde eine randomisierte multizentrische Studie durchgeführt, welche 2 Präventionsstrategien des HFS bei Patienten unter Capecitabin-Therapie miteinander verglichen. Als Standard-Arm wurde überwiegend auf empirischen Erfahrungen basierend eine Prävention mit Urea-haltiger Creme gewählt. Der Therapie-Arm erhielt die antioxidativ wirksame Salbe (Mapisal®; medac, Wedel, Deutschland). Eingeschlossen werden konnten Patienten, welche zur Therapie von gastrointestinalen Tumoren oder Brustkrebs Capecitabin entweder als Monotherapie oder Kombinationstherapie erhielten. Wichtige Ausschlusskriterien waren dabei vorangegangene Therapien mit potentiell dermatotoxischen Agentien sowie entsprechende Kombinationspartner für das Capecitabin. Sowohl Urea-Creme als auch Mapisal® sollten ab dem ersten Tag der Capecitabin-Therapie 3x täglich auf Hände und Füße aufgetragen und sämtliche hautbezogenen Auffälligkeiten wie Rötung, Schwellung oder Schmerzen in einem eigens dafür entwickelten Patiententagebuch erfasst werden. Der Beobachtungszeitraum betrug 6 Wochen (= 2 Zyklen Capecitabin). Die Daten konnten jedoch keine Überlegenheit von Mapisal® gegenüber der Urea-Creme bei der Prävention des HFS zeigen. Interessanterweise fand sich eine Überlegenheit von Urea hinsichtlich der Verhinderung des „all-grade“ HFS. Weiterhin erwähnenswert war auch die Tatsache, dass Patienten unter Mapisal® schneller ein HFS entwickelten als die Patienten unter Urea und dass die hautbezogene LQ, gemessen mittels DLQI-Bogen, am Ende des Beobachtungszeitraumes im Mapisal®-Arm schlechter war (26). Diese unerwarteten Studienergebnisse werfen erneut Fragen auf, was sowohl Pathogenese als auch mögliche präventive oder therapeutische Strategien für das HFS betrifft.

Die positiven Daten für die Verwendung einer Urea-haltigen Creme decken sich jedoch mit einer großen Studie aus China, welche kürzlich publiziert wurde. Ren et al. untersuchten in einer randomisierten Studie mit über 800 Patienten mit hepatozellulären Karzinomen unter Sorafenib-Therapie die Prophylaxe des HFS mittels einer Urea-haltigen Creme im Vergleich zu Best Supportive Care (BSC). Im BSC-Arm waren keinerlei Cremes oder Salben erlaubt. Der Urea-Arm war dem BSC-Arm signifikant überlegen mit einer Rate an HFS aller Schweregrade von 56 vs. 73,6% nach dem vorgegebenen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen. Die Zeit bis zum erstmaligen Auftreten eines HFS war im Urea-Arm signifikant länger als im BSC-Arm mit 84 vs. 34 Tagen (27).

Eine weitere kleinere randomisierte Phase-II-Studie aus Japan untersuchte 10%ige Urea-Creme im therapeutischen Setting im Vergleich zu Ceramid-haltigen Hydrocolloid-Verbänden bei unter Sorafenib aufgetretenem HFS Grad 1 bei insgesamt 33 Patienten mit Nierenzellkarzinomen, welche balanciert in beide Therapiearme randomisiert wurden. Das besondere an dieser Studie war, dass die entsprechende topische Studienmedikation im Falle eines HFS Grad 1 nur an den Fußsohlen der Patienten angewendet wurde, während die Hände unbehandelt blieben. Endpunkt der Studie war das Auftreten eines HFS Grad 2 oder 3. Eine entsprechende Verschlechterung des HFS an den Fußsohlen war im Urea-Arm bei 69% der Patienten zu beobachten, während die Patienten im Hydrocolloid-Arm nur in 29% der Fälle eine Verschlechterung zu verzeichnen hatten. Der Befund an den unbehandelten Händen zeigte in beiden Therapiearmen die erwartete Verschlechterung, ohne einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Therapiearmen (28). Über einen Nutzen der Hydrocolloidverbände an den Händen erfahren wir durch die Studie leider nichts, sodass derzeit unklar ist, ob es nicht sogar auch pathophysiologische Unterschiede zwischen Händen und Füßen in Bezug auf das klinische Bild eines HFS gibt. Antworten auf diese Fragen müssen weiteren Studien geben.

Bleibt man bei dem bereits seit den 90iger Jahren existierenden Erklärungsmodell, welches die Induktion eines HFS durch Ausscheidung toxischer Metabolite über die Schweißdrüsen impliziert, so läge es nahe, als therapeutische Strategie genau diesen Mechanismus zu hemmen. Eine Schweizer Arbeitsgruppe verfolgte diesen Ansatz und konzipierte eine kleinere randomisierte Studie mit 53 Patienten unter einer Therapie mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin, welche entweder eine Creme mit enthaltenem Antitranspirant (Aluminiumchlorhydrat) oder eine Placebo-Creme erhielten. Das besondere an dieser multizentrischen Studie war die „in patient randomisation“, was bedeutete, dass jeder Patient das Antitranspirant erhielt - je nach Randomisation entweder auf die linke oder rechte Hand bzw. den linken oder den rechten Fuß. Auf die jeweils kontralaterale Extremität wurde eine Placebo-Creme aufgetragen. In der Analyse konnte ein Trend zu weniger HFS bei Anwendung der Placebo-Creme nachgewiesen werden, die Ergebnisse waren jedoch lediglich grenzwertig signifikant (29).

 

Zusammenfassung

Auch wenn mittlerweile mehrere Ergebnisse randomisierter Studien an größeren Patientenkollektiven zur Untersuchung einer wirksamen Präventionsstrategie sowie möglicher therapeutischer Ansätze vorliegen, kann noch keine allgemeingültige Empfehlung zur Prophylaxe des HFS für den klinischen Alltag gegeben werden. Möglicherweise basiert das klinische Bild des HFS je nach eingesetztem antineoplastischem Medikament auf unterschiedlichen Pathomechanismen, welche noch nicht komplett verstanden zu sein scheinen. Die jüngsten Studienergebnisse konnten eine Wirksamkeit von Urea-haltigen Cremes bei der Prophylaxe des Capecitabin- und Sorafenib-induzierten HFS belegen, wenn auch der Wirkmechanismus von Urea in dieser Indikation weiterhin unklar ist. Die durch empirische Daten und klinische Erfahrungen belegte Empfehlung zur Anwendung von Allgemeinmaßnahmen im Falle eines bereits bestehenden HFS, wie Vermeidung von mechanischem Stress und guter Hautpflege, bleiben weiter bestehen und sollten bei zunehmendem Schweregrad des HFS um Therapiepausen der Tumortherapie und/oder Dosisreduktionen ergänzt werden. Bei weiterhin noch nicht gänzlich geklärter Pathogenese des HFS sollten weitere randomisierte klinische Studien aber auch zusätzliche Grundlagenforschung folgen, um künftig bessere, evidenzbasierte Präventionsstrategien entwickeln zu können.

 

 

Dr. med. Deniz Gencer

III. Medizinische Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie
Universitätsmedizin Mannheim
Theodor-Kutzerufer 1-3
68167 Mannheim

Tel.: 0621/3834115
E-Mail: deniz.gencer@umm.de

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT



Gencer D, R. Hofheinz, III. Medizinische Klinik für Hämatologie und internistische Onkologie, Universitätsmedizin Mannheim

The hand-foot-skin-reaction (HFSR) is a common side effect of many anti-tumor therapies which may lead to interruption, dose reduction or even discontinuation of therapy due to missing strategies in prevention or treatment of HFSR. According to severity grade of HFSR worsening of quality of life or restrictions in activities of daily life can occur. Over the last view years studies to investigate the efficacy of new agents in prevention or treatment of HFSR increased. The heterogeneous results of these investigations implicate that the pathomechanism of HFSR is not quite understood yet. Recent results of some randomized controlled trials verify the efficacy of urea-containing ointments in preventing the occurrence of HFSR. However more studies are needed to clarify the pathomechanism of HFSR and to develop more efficient prevention and treatment strategies.



Keywords: hand-foot-skin-reaction, quality of life, prevention, urea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

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