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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. September 2015

Indikationsstellung und moderne Therapieverfahren

Strahlentherapie des Lungenkarzinoms

S. Gerum, C. Eze, O. Roengvoraphoj, F. Manapov, Klinik und Poliklinik für Radioonkologie, Klinikum der Universität München.

In Deutschland wird ein Lungenkarzinom jährlich bei ca. 32.000 Männer und ca. 13.000 Frauen diagnostiziert, mit stetig steigender Anzahl an Neuerkrankungen (1). Damit zählt das Lungenkarzinom zu der dritthäufigsten Tumorerkrankung nach dem Prostata-/Mammakarzinom und dem Kolorektalen Karzinom (2, 3). Die Diagnosesicherung erfolgt mittels Bronchoskopie mit Feinnadelaspirationsbiopsie oder CT-gestützter Punktion. Zur Festlegung des Tumorausbreitungsstadiums ist mindestens eine kontrastmittelverstärkte Computertomographie (Thorax/Oberbauch) und in den Stadien II-IIIB zusätzlich ein FDG-PET/CT und eine kraniale Bildgebung (Empfehlungsgrad A) notwendig (4). Histologisch erfolgt die Einteilung nach WHO in kleinzellige (Small Cell Lung Cancer, SCLC) und nicht-kleinzellige (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) Karzinome. Das NSCLC wird weiter in Plattenepithelkarzinome, Adenokarzinome und großzellige Karzinome unterteilt. Für Adenokarzinome wird zusätzlich eine molekular-zytologische Analyse zur Bestimmung der EGFR-Mutation bzw. ALK-Translokation durchgeführt.

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Die Stadieneinteilung erfolgt unter Einbeziehung der vorliegenden diagnostischen Befunde sowie der Operations- und Bronchoskopieberichte. Zugrunde gelegt wird das System des American Joint Committee on Cancer (AJCC) und der International Union against Cancer (UICC), das auf der TNM-Klassifikation aufbaut (T = Größe und Ausdehnung des Tumors, N = Beteiligung der Lymphknoten, M = Vorhandensein von Metastasen) (Tab. 1) (5).

Ein relativ hoher Anteil der Patienten im UICC-Stadium I-III ist auf Grund der Tumorausdehnung und/oder seiner internistischen Begleiterkrankungen primär nicht operabel und erhält daher eine definitive Radiotherapie bzw. eine kurativ intendierte Radiochemotherapie im Rahmen multimodaler Therapiekonzepte. Ebenso wird nach erfolgter Operation eine Indikation zu einer adjuvanten bzw. postoperativen Radiotherapie überprüft.

 

Tab. 1: Veränderungen der TNM-Klassifikation von 2010 (5).
Tab. 1: Veränderungen der TNM-Klassifikation von 2010 (5).



Im metastasierten Stadium (UICC-Stadium IV) wird eine Strahlentherapie in den meisten Fällen erst nach Durchführung der systemischen Behandlung eingesetzt. Die Durchführung der Radiotherapie erfolgt mittels Linearbeschleuniger in einer konformalen 3-dimensionalen Technik. Die Anwendung der Intensitätsmodulation sowie Etablierung von „Image-Guidence“-, „Motion Management“- und „Flattening Filter Free“-Techniken erlaubt eine weitere stetige Verbesserung der radiotherapeutischen Behandlung.


Technische Aspekte

Zur optimalen Erfassung des Zielvolumens und Schonung von Risikoorganen werden alle modernen Techniken der Radiotherapie (IMRT, VMAT, IGRT) sowie Bestrahlungsplanung (4D-Planungs-CT, Planungs-PET/CT in der Behandlungsposition) eingesetzt. Die innovativen Bestrahlungstechniken gewinnen in der letzten Zeit zunehmend an Bedeutung. Durch den Einsatz der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) entsteht u.a. die Möglichkeit, das gesunde, an das Zielvolumen angrenzende, Normalgewebe maximal zu schonen bei gleichzeitiger Dosiseskalation im Tumorareal. Dennoch stehen randomisierte Studien, welche eine 3-dimensionale konformale Bestrahlung mit einer intensitätsmodulierten Radiotherapie im Bereich des Lungenkarzinoms vergleichen, noch aus.

Zur verbesserten Definition des Zielvolumens wird ein Planungs-PET/CT in der Behandlungsposition durchgeführt. Zur Evaluation der „Tumormotion“ wird aktuell eine 4-dimensionale Planungs-CT eingesetzt. Diese Technik erlaubt eine Abbildung der Tumorposition in unterschiedlichen Phasen des Atemzyklus. Die Durchführung der 4-dimensionalen Planungs-CT ist in Abbildung 1 dargestellt.
 

Abb. 1: 4-dimensionale Planungs-CT mit angelegtem Atem-Gürtel zur Dokumentation der Atembeweglichkeit.
Abb. 1: 4-dimensionale Planungs-CT mit angelegtem Atem-Gürtel zur Dokumentation der Atembeweglichkeit.


NSCLC

Adjuvante bzw. postoperative Radiotherapie

Bei Tumoren bis einschließlich Stadium IIIA (mit Ausnahme multilevel und/oder bulky mediastinalem Lymphknotenbefall) stellt eine radikale anatomische Resektion mit einer mediastinalen Lymphknotendissektion die Therapie der Wahl dar, sofern keine internistischen Kontraindikationen vorliegen (6). Nach erfolgter radikaler Operation wird die Indikation zur adjuvanten bzw. postoperativen Radiotherapie in einem multidisziplinären Tumorboard überprüft.

In der PORT-Meta-Analyse aus dem Jahre 1998 konnte zwar kein Überlebensvorteil der mit Strahlentherapie nachbehandelten Patienten nachgewiesen werden, dennoch zeigte sich für die Patienten mit mediastinalem Lymphknotenbefall (pN2) ein tendenzieller Vorteil gegenüber der alleinigen Operation (7). Die im Jahr 2006 publizierte SEER-Analyse mit 7.465 Patienten aus 13 amerikanischen Krebszentren zeigte, dass die Subgruppe der Patienten mit pN2-Befall einen signifikanten Überlebensvorteil aufwies, wenn eine postoperative Strahlentherapie durchgeführt wurde. Bei pN0- und pN1-Patienten hatte die postoperative Strahlentherapie hingegen eher einen negativen Einfluss auf das Überleben. Bei pN2-Befall, ebenso nach inkompletter Resektion, verbessert die sequentielle multimodale Therapie (Chemotherapie gefolgt von Strahlentherapie) das 5-Jahres-krankheitsfreie Überleben von 27% auf 36% und das 5-Jahres-Gesamtüberleben von 20 auf 27% (8). In der ANITA-Studie wurden ca. 800 Patienten mit komplett reseziertem NSCLC im Stadium I-IIIA mit einem medianen Follow-up von > 70 Monaten analysiert. Ziel war es, primär die Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie zu überprüfen. Eine zusätzliche Strahlentherapie war erlaubt, aber nicht vorgeschrieben. Durch die Gabe der Chemotherapie wurde eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Beobachtung (medianes Überleben 65,8 vs. 43 Monate) erreicht. Die 5-Jahres-Überlebensrate war mit 51,2% versus 42,6% besser. Eine Subgruppenanalyse zeigte für Patienten mit mediastinalem Lymphknotenbefall (pN2) einen Überlebensvorteil durch die zusätzliche adjuvante Strahlentherapie (9).

In einer Phase-III-Studie von Trodella et al. wurden 104 Patienten im pathologischen Stadium I nach R0-Resektion untersucht. Dabei zeigten sich rezidivfreies Überleben, 5-Jahres-Überleben und lokale Kontrolle mit einem positiven Trend bei akzeptablen Nebenwirkungen zu Gunsten der adjuvanten Bestrahlung (10).

Gemäß der S3-Leitlinie von 2010 wird bei Patienten mit mediastinalem Lymphknotenbefall (pN2) und/oder nach inkompletter radikaler Resektion eine multimodale Therapie bestehend aus adjuvanter Chemotherapie gefolgt von der Strahlentherapie empfohlen. Die konventionelle Radiotherapie erfolgt meist über einen Zeitraum von 5 Wochen mit einer Gesamtdosis von 50 Gy.

Der Einfluss der adjuvanten Strahlentherapie auf die lokale Kontrolle, das krankheitsfreie und das Gesamtüberleben bei Patienten mit mediastinalem Lymphknotenbefall (pN2) nach kompletter radikaler Resektion ist Gegenstand der aktuellen EORTC 08053 (LUNG-ART)- sowie PORTAF (Universitätsklinik TU Dresden)-Studien.


Definitive Radiotherapie

Frühes Stadium UICC I/II

Verbesserte Screeningmethoden führen zu einer früheren Detektion der Patienten mit Lungenkarzinom. Dennoch liegt bei nur ca. 20-30% aller Patienten bei Diagnosestellung ein frühes Krankheitsstadium I/II vor (11). Die Therapie der Wahl stellt die radikale Resektion dar, mit 5-Jahres-Überlebensraten von 60-75% im Stadium I und 40-60% im Stadium II (12).

Viele Patienten mit Lungenkarzinom leiden an Komorbiditäten bzw. chronisch obstruktiven Lungenerkrankungen mit eingeschränkter pulmonaler Funktion. Bei funktioneller Inoperabilität oder Ablehnung einer Operation seitens des Patienten stellt die kurativ intendierte Radiotherapie eine alternative Behandlungsoption dar. Die noch vor 5-7 Jahren regulär in der klinischen Routine eingesetzte, konventionell fraktionierte, definitive Radiotherapie erfordert eine Behandlungsdauer von mehreren Wochen mit Gesamtdosen von > 60,0 Gy. Die 5-Jahres-Überlebensraten bleiben trotzdem mit 10-30% relativ gering (11, 13).

Heutzutage stellt die stereotaktische ablative Radiotherapie (SBRT) in frühen Krankheitsstadien (I-IIA ohne Lymphknotenbefall) ein präzises bildgeführtes strahlentherapeutisches Behandlungsverfahren mit hoher zielgerichteter Gesamtdosis und kurzer Behandlungszeit (3-8 Sitzungen) dar. Eine Dosiseskalation im Bereich des Tumors (biologisch effektive Dosis > 105 Gy) unter maximaler Schonung des gesunden Lungenparenchyms wird möglich (Abb. 2). Die positive Dosis-Wirkungsbeziehung erzielt eine deutlich bessere Tumorkontrolle und ein verbessertes Gesamtüberleben im Vergleich zur konventionell fraktionierten Radiotherapie (11, 14, 15). Vor Behandlungsbeginn muss obligat eine histologische Sicherung der Diagnose erfolgen und eine loko-regionale Lymphknotenbeteiligung mittels EBUS, Mediastinoskopie und/oder PET/CT ausgeschlossen werden. Retrospektive Fallserien und prospektive Phase-II-Studien (Tab. 2) konnten sehr gute lokale Kontrollraten von 84-98% bei funktionell inoperablen Patienten zeigen (11, 12, 16-19). In den 3 prospektiv randomisierten Phase-III-Studien (STARS: NCT00840749; ROSEL: NCT00687986; ACOSOG Z4099/RTOG 1021) wurden bei funktionell operablen Patienten im Stadium I (< 4 cm), die radikale chirurgische Resektion mit der SBRT verglichen. Alle Studien wurden wegen mangelnder Patientenrekrutierung frühzeitig geschlossen. Eine aktuell publizierte gepoolte Analyse konnte aber für die stereotaktische Bestrahlung ein verbessertes 3-Jahres-Gesamt- (95% vs. 79%) und rezidivfreies Überleben (86% vs. 80%) zeigen. Grad-3-Toxizitäten waren bei den strahlentherapeutisch behandelten Patienten geringer im Vergleich zu der operierten Patientenkohorte (10% vs. 44%) (20). Eine SEER-Analyse mit 1.078 Patienten konnte eine signifikant geringere Morbidität in den ersten 2 Jahren nach Abschluss der SBRT im Vergleich zur operierten Kohorte zeigen. Dennoch war die Mortalität bei den strahlentherapeutisch behandelten Patienten durch einen Anstieg in der krebsunabhängigen Sterblichkeit höher. Schlussfolgernd profitieren insbesondere ältere Patienten mit einer relativ kürzeren Lebenserwartung von der stereotaktischen Behandlung durch die sehr geringe Toxizität (21). Chang et al. beschrieben nach einem medianen Follow-up von 36 Monaten lediglich 3% Grad-3-Pneumonitiden nach durchgeführter stereotaktischer Strahlentherapie (22). Eine signifikante Verschlechterung der Lungenfunktion kann ebenfalls nicht beobachtet werden (23, 24).
 

Abb. 2: Dosisverteilung bei der stereotaktischen ablativen Radiotherapie (SBRT) des Lungenkarzinoms im Stadium I.
Abb. 2: Dosisverteilung bei der stereotaktischen ablativen Radiotherapie (SBRT) des Lungenkarzinoms im Stadium I.
Tab. 2: Zusammenfassende Ergebnisse der stereotaktischen ablativen Strahlentherapie im Stadium I/II NSCLC (nach (13)). SBRT=stereotactic-body-radiotherapy; OS=Gesamtüberleben; CSS=Fallspezifisches Überleben; LC=lokale Kontrolle; J=Jahre.
Tab. 2: Zusammenfassende Ergebnisse der stereotaktischen ablativen Strahlentherapie im Stadium I/II NSCLC (nach [13]). SBRT=stereotactic-body-radiotherapy; OS=Gesamtüberleben; CSS=Fallspezifisches Überleben; LC=lokale Kontrolle; J=Jahre.



Aufgrund der anatomischen Nähe zu kritischen Strukturen (Haupt- und Lappenbronchii, Herz und Ösophagus) sind bei zentral gelegenen Tumoren etwas höhere Nebenwirkungsrisiken nach durchgeführter SBRT zu erwarten, weshalb hier eine Anpassung der applizierten Fraktions- bzw. Gesamtdosis erfolgen muss (18). Aktuell wurde eine prospektiv kontrollierte Studie (LUNG-TECH, EORTC 22113-08113) initiiert, welche die Effektivität und Toxizität der SBRT bei zentral gelegenen Lungenkarzinomen untersucht (25).

Die stereotaktische ablative Strahlentherapie stellt zum jetzigen Zeitpunkt die effektivste nicht-invasive Behandlungsmethode beim NSCLC im Stadium I-IIA ohne Lymphknotenbeteiligung dar. Durch Verbesserungen in der Patientenimmobilisierung, Tumormotion-Management und Integration der funktionellen Bildgebung in den Bestrahlungsplanungsprozess sind weitere signifikante Verbesserungen in der lokalen Tumorkontrolle und dem Nebenwirkungsprofil in den nächsten Jahren zu erwarten.


Lokal fortgeschrittenes Stadium UICC IIIA und B

Bei inoperablen Patienten im Stadium IIIA und gut selektionierten Patienten im Stadium IIIB ist eine kurativ intendierte Radiochemotherapie die Therapie der Wahl. Die Behandlungssequenz (Chemotherapie und Radiotherapie) kann unterschiedlich sein (Abb. 3), wobei mehrere Studien signifikant bessere Überlebensraten für die kombinierte Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiotherapie zeigen konnten (26, 27). Die Kombination mit einer Chemotherapie verbessert das 1-Jahres-Überleben um ca. 20% (28).
 
In der Zusammenfassung von Baas et al. (29) wurde ein Vorteil der simultanen im Vergleich zu der sequentiellen Radiochemotherapie in Bezug auf ihre Wirksamkeit sehr gut dargestellt. Die meisten publizierten randomisierten Studien und Meta-Analysen zeigten einen Vorteil für die simultan applizierte Radiochemotherapie, gegenüber dem sequentiellen Einsatz oder alleiniger definitiver Strahlentherapie (Tab. 3). Andererseits kann eine simultane Radiochemotherapie nur Patienten in gutem Allgemein- und Ernährungszustand zugemutet werden, da sie mit erhöhter akuter Toxizität, vor allem mit einer erhöhten Ösophagitisrate, einhergeht.

Die im Jahr 2002 publizierte CALGB-Studie 9431 untersuchte 3 unterschiedliche Platin-basierte Chemotherapie-Zweifachkombinationen beim NSCLC im nicht-resektablen Stadium III. In dieser 3-armigen Studie erhielten 175 Patienten Cisplatin in Kombination mit entweder Gemcitabin, Paclitaxel oder Vinorelbin als Induktionstherapie sowie simultan zur Radiotherapie. Es zeigte sich ein tendenzieller Vorteil hinsichtlich der Therapieverträglichkeit (Ösophagitis und Hämatotoxizität) für die simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbin bei Äquieffektivität bezüglich des Tumor-ansprechens und des Überlebens (30).
 

Abb. 3: Mögliche Behandlungsalgorithmen im Rahmen einer multimodalen Therapie beim inoperablen NSCLC Stadium III (30).
Abb. 3: Mögliche Behandlungsalgorithmen im Rahmen einer multimodalen Therapie beim inoperablen NSCLC Stadium III (30).

 

Tab. 3: Vergleich sequentielle oder simultane Radiochemotherapie, nach (29). MST=medianes Überleben; Mo.=Monate; OS=Gesamtüberleben, J=Jahre.
Tab. 3: Vergleich sequentielle oder simultane Radiochemotherapie, nach [29]. MST=medianes Überleben; Mo.=Monate; OS=Gesamtüberleben, J=Jahre.



In mehreren Studien wurde auch überprüft, ob eine konsolidierende Chemotherapie nach einer simultanen Radiochemotherapie bessere Überlebensdaten erbringt.

Eine randomisierte Phase-III-Studie der Hoosier Oncology Group verglich ein Konsolidierungsprotokoll (3 Zyklen Docetaxel nach erfolgter Radiochemotherapie mit Cisplatin/Etoposid) mit der alleinigen simultanen Radiochemotherapie und konnte keine Überlegenheit zeigen (31). In der GILT-Studie wurde eine simultane Radiochemotherapie mit 2 Zyklen Vinorelbin/Cisplatin, im experimentellen Arm gefolgt von 2 Konsolidierungszyklen, durchgeführt. Die auf dem ASCO 2013 präsentierten Studienergebnisse zeigten letztlich keine Erhöhung der Gesamtüberlebensrate und damit keinen Vorteil der Erhaltungschemotherapie nach abgeschlossener simultaner Radiochemotherapie (32).

In der zuletzt publizierten randomisierten Phase-III-Studie aus den USA (RTOG 0617) mit 544 Patienten im inoperablen Stadium III wurde die Radiotherapiedosis (60 Gy vs. 74 Gy als 3D-konformale oder intensitätsmodulierte Radiotherapie) mit und ohne Cetuximab verglichen (Abb. 4). Alle Patienten erhielten eine simultane Radiochemotherapie mit wöchentlich Carboplatin/Paclitaxel. Das mediane Überleben im Standarddosisarm (60 Gy) betrug 28,7 (95%CI 24,1-36,9) vs. 20,3 Monate (95%CI 17,7-25,0) im Hochdosisarm (HR=1,38, 95% CI 1,09-1,76; p=0,004). Auch die Gabe von Cetuximab, zusätzlich zur simultanen Radiochemotherapie brachte keinen Überlebensvorteil (33).

Abb. 4: Studiendesign, RTOG 0617 (33). PP=Per Protocol
Ein PDF der Abbildung finden Sie hier.
Abb. 4: Studiendesign, RTOG 0617 [33]. PP=Per Protocol.

 

Zusammenfassend verbessert eine simultane Radiochemotherapie für ein inoperables, lokal fortgeschrittenes Lungenkarzinom die Tumorkontrolle und das Gesamtüberleben im Vergleich zu einem sequentiellen Einsatz (Chemotherapie gefolgt von Radiotherapie) oder alleiniger definitiver Strahlentherapie signifikant. Die Gesamtdosis der konventionell fraktionierten Radiotherapie bleibt bei 60-66 Gy. Die Induktions- bzw. Konsolidierungschemotherapie bringt keinen Überlebensvorteil. Eine intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) im Rahmen der simultanen Radiochemotherapie beim inoperablen, lokal fortgeschrittenen Lungenkarzinom bietet im Vergleich mit klassischer 3-dimensionaler konformaler Bestrahlung signifikante Vorteile bei der Dosisverteilung (Abb. 5), wird aber aktuell im Rahmen der klinischen Studien noch ausgiebig untersucht.
 

Abb. 5: Dosisverteilung bei der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) des inoperablen Lungenkarzinoms im Stadium IIIB.
Abb. 5: Dosisverteilung bei der intensitätsmodulierten Radiotherapie (IMRT) des inoperablen Lungenkarzinoms im Stadium IIIB.



Trimodale Therapieoptionen

Für selektionierte Patienten im Stadium IIIA/B kann ein trimodaler Behandlungsansatz unter Integration der neoadjuvanten Radiochemotherapie und Operation (möglichst nur in Studien) erfolgen. Eine im Jahr 2010 hochrangig publizierte Phase-II-Studie zum trimodalen Ansatz für das Stadium IIIA/B berichtete über 120 Patienten (25% Stadium IIIA, 73% Stadium IIIB, 2% Stadium IV). 25% Patienten wurden wegen Tumorprogression und/oder funktioneller Verschlechterung nach Abschluss der Induktionstherapie als nicht operabel eingestuft. Bei den nicht operablen Patienten wurde die eingeleitete präoperative Radiochemotherapie als definitive Therapie fortgeführt. Die 5-Jahres-Überlebensrate für alle Studienpatienten betrug 21,7%, für die komplett resezierten Patienten 43,1% (medianes Überleben 39 Monate) und 53,3% für R0-resezierte Patienten ohne befallenen Lymphknoten (ypN0-Stadium). Keiner der Patienten, die nicht operiert werden konnten, lebte 5 Jahre (34).

In einer multizentrischen randomisierten Phase-III-Studie (ESPATÜ) wurden Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA (N2) oder selektioniert Stadium IIIB eingeschlossen. Nach einer Induktionschemotherapie mit Cisplatin/Paclitaxel erfolgt eine hyperfraktioniert-akzelerierte Radiochemotherapie mit Cisplatin/Vinorelbin und im Anschluss entweder die Fortführung der Radiochemotherapie als Boost (Arm A) oder eine radikale Operation (Arm B). Nach einem medianen Follow-up von 78 Monaten zeigte sich, im Gegensatz zu im Jahr 2010 publizierten Daten für die operierten und nicht operierten Patienten, eine 5-Jahres-Überlebensrate von 44,2% und 40,6%. Die Publikation der endgültigen Studienergebnisse wird in diesem Jahr mit großem Interesse erwartet (35-37).


Pancoast-Tumor

Der Pancoast-Tumor nimmt eine Sonderstellung ein, da eine präoperative simultane Radiochemotherapie indiziert ist. Im Stadium III (ohne mediastinale Lymphknotenbeteiligung) konnte durch eine neoadjuvante simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin/Etoposid eine komplette Tumorresektion bei bis zu 94% der Patienten möglich gemacht werden und so 2- bzw. 5-Jahres-Überlebensraten von 74% bzw. 46% erreicht werden (38, 39). Gemäß der S3-Leitlinie wird bei Pancoast-Tumoren im Stadium II-IIIA eine neoadjuvante simultane Radiochemotherapie mit anschließender Resektion empfohlen. Patienten mit technischer oder funktioneller Inoperabilität sollen eine definitive Radiochemotherapie erhalten. Die Entscheidung zum bestmöglichen Vorgehen ist interdisziplinär im Tumorboard zu treffen.


SCLC

Die frühere Einteilung in „Limited“ und „Extensive“ Disease, die unscharf definiert ist, verliert zunehmend an Bedeutung, wird aber in diesem Text aufgrund der bisherigen Publikationen zum therapeutischen Vorgehen noch beibehalten. Das Gesamtüberleben nach 5 Jahren liegt abhängig vom Allgemeinzustand des Patienten und des Erkrankungsstadiums bei 0-25% (40).
 

Lokal fortgeschrittenes Stadium (UICC I-IIIB oder „Limited“ Disease)

Trotz intensiver chemotherapeutischer Primärbehandlung ist die lokoregionäre Rezidivneigung mit ca. 80% sehr hoch. Diese Rate kann allerdings durch eine zusätzliche Radiotherapie des Primärtumors und des regionalen Lymphabflussgebietes auf ca. 20-30% gesenkt werden. Bereits 1992 beschrieben Warde et al. in einer Meta-Analyse, dass durch eine zusätzliche mediastinale Bestrahlung eine signifikante Verbesserung der lokalen Kontrolle nach 2 Jahren von 23% auf 48% erreicht werden kann (41). Zusätzlich bestätigen 2 Meta-Analysen mit über 3.000 Patienten, dass das relative Risiko, am Tumor zu versterben, durch die zusätzliche lokoregionäre Radiotherapie nach erfolgter Chemotherapie auf 0,86 gesenkt werden kann. Die 3-Jahres-Überlebensrate erhöht sich um 5,4% (41, 42). Bis vor ca. 15 Jahren wurde eine lokoregionäre Bestrahlung als konsolidierende konventionell fraktionierte Radiotherapie mit Gesamtdosen von 50-60 Gy nach Abschluss der Chemotherapie eingesetzt. Dennoch zeigte die Mehrzahl der publizierten, randomisierten Studien und Meta-Analysen bezüglich des „Timings“ der Bestrahlung, einen Vorteil für den frühen simultanen Einsatz im Rahmen einer Radiochemotherapie (43-45).

Eine weitere Intensivierung der simultanen Radiochemotherapie durch den Einsatz von hyperfraktioniert-akzelerierten Bestrahlungsprotokollen konnte als vorteilhaft für die Gesamtprognose angesehen werden. In der umfangreichsten Phase-III-Studie von Turrisi et al. wurde eine hyperfraktioniert-akzelerierte Radiotherapie (2× 1,5 Gy/die bis zu einer Gesamtdosis von 45,0 Gy, Gesamtdauer 3 Wochen) mit einer konventionell fraktionierten Radiotherapie (1,8 Gy/die bis 45 Gy in 5 Wochen) simultan zur Chemotherapie mit Cisplatin/Etoposid verglichen. Die 5-Jahres-Überlebensrate stieg im hyperfraktioniert-akzelerierten Therapiearm von 16 auf 26% (46). Die Ergebnisse wurden jedoch mit Vorsicht betrachtet, sodass ein simultaner hyperfraktioniert-akzelerierter Einsatz vor allem jüngeren Patienten (< 65 Jahre) in gutem Allgemeinzustand (ECOG 0-1) angeboten werden soll (44). Andererseits konnten Tomita et al. retrospektiv nachweisen, dass bei konventionell fraktionierter Radiotherapie eine Gesamtdosis von mindestens 54 Gy notwendig ist, um die Ergebnisse einer hyperfraktioniert-akzelerierten Bestrahlung zu erreichen (47).
 

Abb. 6: Studiendesign (nach (49)).
Abb. 6: Studiendesign (nach (49)).


Aktuell wird auf diesem Gebiet im Rahmen der multizentrischen randomisierten Phase-III-Studien (CALGB 30610: frühe (ab dem 1. Chemotherapiezyklus) konventionell fraktionierte simultane Radiochemotherapie mit 70 Gy versus hyperfraktioniert-akzelerierte Radiochemotherapie bis 45 Gy und CONVERT: (frühe (ab dem 2. Chemotherapiezyklus) konventionell fraktionierte simultane Radiochemotherapie mit 66,0 Gy versus hyperfraktioniert-akzelerierte Radiochemotherapie bis 45 Gy) weiter geforscht.

Bei älteren Patienten (> 70 Jahre) existieren nur wenige Daten. Aus diesem Grund muss bei der Indikationsstellung bezüglich der Lebenserwartung, des Allgemeinzustandes und bestehender Komorbiditäten eine besondere Sorgfalt angewandt werden.


Metastasiertes Stadium (UICC IV oder „Extensive“ Disease)

Die zusätzliche thorakale Bestrahlung der Patienten mit „Extensive“ Disease kann zu einer Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle führen (die Rate der kompletten Remission nach alleiniger Chemotherapie beträgt nur 20-30%). Dennoch ist eine Verbesserung der Überlebensrate nur dann zu erwarten, wenn nach applizierter Chemotherapie eine möglichst komplette Remission der zuvor bekannten Fernmetastasen erzielt wird. In einer aus dem Jahr 1999 bekannten randomisierten Studie mit 210 Patienten war die 5-Jahres-Überlebensrate mit 9,1% versus 3,7% signifikant höher, wenn nach chemotherapeutisch induzierter kompletter Remission der Fernmetastasen und wenigstens partieller Remission des Primartumors zusätzlich eine lokoregionäre, hyperfraktioniert-akzelerierte Radiotherapie bis 54 Gy à 1,8 Gy bid appliziert wurde (48).

Des Weiteren zeigte eine aktuelle Phase-III-Studie von Slotman et al. (Abb. 6) einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil nach 18 und 24 Monaten bei Patienten mit mindestens einer partiellen Remission nach erfolgter Chemotherapie und anschließender thorakaler sowie prophylaktischer Ganzhirnbestrahlung. Auch im progressionsfreien Überleben zeigte sich ein signifikanter Vorteil durch die thorakale Bestrahlung (24% vs. 7% nach 6 Monaten; p=0,001). Die Rate intrathorakaler Progressionen sank von 80 auf 44% (p<0,001) (49). Auf der Basis dieser Studie könnte bei Patienten mit gutem Ansprechen auf die primäre Chemotherapie eine konsolidierende lokoregionale Radiotherapie zusätzlich zur prophylaktischen Ganzhirnbestrahlung empfohlen werden. Dieser Hypothese wird derzeit auch in einer weiteren randomisierten Studie (RTOG 0937) nachgegangen.

Des Weiteren ist eine lokale Radiotherapie bei, nach abgeschlossener Chemotherapie klinisch symptomatischer Metastasierung oder zu erwartenden Beschwerden, in Folge einer oberen Einflussstauung, Bronchus-, Tracheal-, und Ösophagusobstruktionen oder Myelonkompression indiziert.


Prophylaktische Ganzhirnbestrahlung

Knapp 50% der Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom erleiden innerhalb von 2 Jahren eine zerebrale Metastasierung. Kristjansen et al. konnten bereits 1993 bei der Auswertung von 10 randomisierten Studien eine deutliche Senkung der Hirnmetastaseninzidenz durch eine prophylaktische Ganzhirnbestrahlung (Prophylactic Cranial Irradiation, PCI) belegen (50).

Die 5-Jahres-Wahrscheinlichkeit, die Hirnmetastasierung als erste Rezidivmanifestation zu erleiden, sank nach der PCI in einer prospektiv randomisierten Auswertung von 37% auf 20% (51). Dies ist insbesondere in Hinblick auf die Reduzierung der Lebensqualität durch eine Hirnmetastasierung zu beachten.

Eine große Meta-Analyse mit 987 „Limited“ Disease Patienten in kompletter Remission, die nach Chemo- bzw. Radiochemotherapie eine PCI erhalten haben, zeigte neben einer reduzierten Hirnmetastasenfrequenz, eine Erhöhung der 3-Jahres-Überlebensrate von 15,3% auf 20,7% (52). Dies wird auch durch die retrospektiven Daten von 7.995 Patienten aus dem SEER-Programm bestätigt (53).

In einer prospektiven Studie der EORTC wurde bei metastasierten Patienten („Extensive“ Disease) durch die zusätzliche PCI die 1-Jahres-Überlebensrate von 13,3% auf 27,1% gesteigert (54).

Beschriebene neurologische Späteffekte nach PCI sind zum Teil auf die Verwendung hoher Einzeldosen (z.B. über 3 Gy) oder simultane Anwendung mit einer Platin-haltigen Chemotherapie zurückzuführen. Häufig wurde zudem kein neurokognitiver und vaskulärer Ausgangsbefund erhoben.

Retrospektive und prospektive Untersuchungen von normalfraktioniert bestrahlten Patienten zeigten dagegen keine signifikante PCI-bedingte erhöhte Toxizität (55).

Die Einzeldosen der PCI sollten bei 2,0-2,5 Gy liegen, 15× 2,0 Gy oder 10× 2,5 Gy können als Standarddosierung angesehen werden (54-56).

 

Farkhad Manapov, München

Dr. med. Farkhad Manapov
Oberarzt

Arbeitsgruppenleiter
Lungenkarzinome
Klinik und Poliklinik für Radio- onkologie, Klinikum der Universität München
Marchioninistrasse 15
81377 München

Tel.: 089 / 4400 73760
E-Mail: Farkhad.Manapov@med.uni-muenchen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT



S. Gerum, C. Eze, O. Roengvoraphoj, F. Manapov, Klinik und Poliklinik für Radioonkologie, Klinikum der Universität München

Lung cancer is the most common cause of cancer death worldwide. Treatment options are determined by the patient performance status, stage at initial diagnosis and histology (small cell, non-small cell). Approximately 70% lung cancer patients will be treated with radiotherapy in the course of disease. For localized non-small cell lung cancer (UICC Stage I-IIIA), radical surgery is the standard therapy. By inoperable patients with early stage disease (UICC I-IIA without lymph-node involvement) stereotactic ablative radiation therapy is actually the treatment of choice with high local control rate and without relevant toxicity. By inoperable patients with UICC Stage IIIA and generally in patients with UICC Stage IIIB definitive thoracic irradiation with total dose of 60-66 Gy combined with platin-based chemotherapy doublet is a cornerstone of treatment with median overall survival of 16-20 months. For small cell lung cancer chemotherapy combined with thoracic irradiation is the usual treatment. The total dose of radiotherapy is dependent from disease stage. Prophylactic cranial irradiation will be applied in patients with partial and/or complete remission after completion of primary treatment.



Keywords: Lung, cancer, stereotactic, radiotherapy, chemotherapy

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Ferlay J, et al. GLOBOCAN 2008 v2. 0. Cancer incidence and mortality worldwide: IARC Cancer Base 2010; (10).

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(3) Jazieh AR, et al. Modification and Implementation of NCCN Guidelines™ on Non-Small Cell Lung Cancer in the Middle East and North Africa Region. J Natl Comp Cancer Net 2010; 8 (Suppl 3), S-16.

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