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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. November 2016

Stellenwert der Immunonkologie beim Harnblasenkarzinom

J.P. Struck, A.S. Merseburger, M.W. Kramer, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck.

Das Erkennen von Tumorantigenen durch das menschliche Immunsystem dient als Grundlage neuer Therapieansätze der Tumortherapie. Viele Tumoren weisen immunologische Resistenzmechanismen auf. Mit der Entdeckung der programmed death (PD)-1-Rezeptoren und seiner Liganden, PD-L1 und PD-L2 sowie des cytotoxic T-cell lymphocyte antigen (CTLA)-4 als „Checkpoints“ zur Unterdrückung der T-Zellen setzte die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren ein. Als Antikörper stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung. Da die bisherigen Therapien des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms deutliches Verbesserungspotenzial bzgl. Ansprechen, Gesamtüberleben sowie Nebenwirkungsraten aufweisen, bieten sich nun neue Behandlungsmöglichkeiten. Bislang ungeklärt bleibt der optimale Behandlungsansatz der Checkpoint-Inhibitoren in der Therapiesequenz, ob als Monotherapie vor bzw. nach den etablierten Chemotherapieregimen oder in deren Kombination. Zudem bleibt die Bedeutung des PD-L1-Rezeptorstatus als Surrogatparameter für das Therapieansprechen ungeklärt.
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Einleitung

Bereits 1908 beschrieb der Nobelpreisträger Paul Ehrlich in einer Vorlesung vor Amsterdamer Studenten den Kampf des menschlichen Körpers gegen Krebszellen sowie eine Form der Krebsimmunität, die offensichtlich mit Antikörpern und spezifischen Zellen assoziiert ist (1). So stellte er die Hypothese auf, dass ständig Krebszellen in unserem Körper entstehen, unser körpereigenes Immunsystem diese aber zumeist erfolgreich eliminiert.

Nun, etwa ein Jahrhundert nach Ehrlichs Ausführungen, ist die Modulation des menschlichen Immunsystems als Therapieansatz gegen Krebs hochaktuell und erlebt eine Renaissance. Es gibt Krebsvakzine, Antikörpertherapien und Immunmodulatoren. Allerdings hebt sich ein Therapieansatz von den anderen ab.

Im März 2015 wurden der Paul-Ehrlich- und Ludwig-Darmstaedter-Preis an die amerikanischen Immunforscher James P. Allison und Carl H. June verliehen. Beiden gelang es auf unterschiedliche Art und Weise, die Signalwege, die das Immunsystem gegen Krebs „blockieren“, die sog. Checkpoints, zu hemmen.

Allison und seinen Kollegen gelang es vor fast 20 Jahren, das Molekül CTLA-4 als einen negativen Regulator auf T-Lymphozyten zu identifizieren. Im Tierversuch konnte er dann nachweisen, dass eine Hemmung des CTLA-4 die Aktivität von T-Zellen gegen Tumorzellen steigern kann (2). Auf Grundlage dieser Forschungsergebnisse entwickelte Allison einen gegen CTLA-4 gerichteten Antikörper, das Ipilimumab. In Deutschland ist es seit Mitte 2011 zugelassen und wird zur Behandlung von fortgeschrittenen Melanomen eingesetzt. Mit dem publizierten Überlebensvorteil von 2-4 Monaten konnte belegt werden, dass auch eine unspezifische Aktivierung von T-Zellen zu einem Tumoransprechen führt (3).

Die Entwicklung und Zulassung von Ipilimumab zur Therapie des metastasierten Melanoms läutete im Jahr 2011 das klinische Zeitalter der T-Zell-gerichteten Tumortherapie ein. Im Jahr 2014 folgten in den USA Pembrolizumab als erster PD-1-Inhibitor sowie im Folgejahr Nivolumab, ebenfalls in der Melanomtherapie. Zudem wurde 2015 Nivolumab von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde (FDA) zur Therapie des metastasierten Plattenepithelkarzinoms der Lunge zugelassen. Pembrolizumab folgte in der Entität des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms (NSCLC) (4). Mittlerweile kommen auch in der urologischen Onkologie weitere Nachfolgesubstanzen zum Einsatz.

Das Ziel des vorliegenden Übersichtsartikels ist es, die neuen immuntherapeutischen Ansätze zu erklären, aktuelle Daten zu den neuen Immuntherapeutika in der Therapie des Harnblasenkarzinoms zu präsentieren, das neue Nebenwirkungsspektrum aufzuzeigen sowie einen Ausblick auf die kommenden Entwicklungen zu geben.


Prinzip immunonkologischer Therapieansätze

Das Prinzip der neuen Immunmodulatoren ist es, durch eine Aktivierung der T-Zellen die protektiv vom Tumor induzierte Immunbremse wieder zu lösen. Erreicht wird dies durch inhibierende Antikörper, die sog. Checkpoint-Inhibitoren.

Im Rahmen der Immunabwehr erkennen aktivierte T-Zellen spezifische Zellantigene. Die markierten Zellen werden dann attackiert und schließlich entweder irreversibel geschädigt oder eliminiert. Die menschliche Immunantwort unterliegt jedoch natürlichen Regulationsmechanismen, um eine unkontrollierte, überschießende Reaktion zu verhindern. Diese Checkpoints und ihre entsprechenden Liganden nutzen Tumorzellen, um der T-Zell-Erkennung und nachfolgend ihrer Elimination zu entgehen (5).

Als Antikörper im Sinne von Checkpoint-Inhibitoren stehen die CTLA-4-Inhibitoren Ipilimumab und Tremelimumab, die PD-1-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab sowie die PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab, Durvalumab und Avelumab zur Verfügung (6). CTLA-4 wird auf der Oberfläche von aktivierten T-Zellen exprimiert und bindet an Liganden der B7-Familie auf dendritischen und anderen Antigen-präsentierenden Zellen. PD-1 wird ebenso auf aktivierten T-Zellen exprimiert, bindet an den Liganden PD-L1 und fördert die Dysfunktion der T-Zellen. Entsprechend exprimieren Tumoren, die T-Zell-Angriffen ausgesetzt sind, ebenfalls in vermehrter Zahl diese entsprechenden Moleküle und hemmen so die antitumorale T-Zellantwort.

Vereinfacht umfasst eine erfolgreich vermittelte, antitumorale Immunantwort drei Schritte: I. Dendritische Zellen müssen Tumorantigene aus zu Grunde gegangenen Tumorzellen prozessieren und II. in den Lymphknoten T-Zellen präsentieren, die in der Folge aktiviert werden und ausreifen. Im Anschluss müssen III. die krebsspezifischen, CD8-positiven, zytotoxischen T-Zellen durch eine potenziell immunsuppressive Umgebung migrieren, um die Tumorzellen zu eliminieren (Abb. 1). Die erfolgreiche Zerstörung der Tumorzellen kann in eine langanhaltende T-Zell- und Antigen-vermittelte Immunantwort münden, die zu langanhaltenden Remissionen führen kann (4).
 
Abb. 1: Der Krebs-Immunitäts-Zyklus (mod. nach (21)).
Abb. 1: Der Krebs-Immunitäts-Zyklus (mod. nach (21)).


Die KEYNOTE-010-Studie zeigte einen hochsignifikanten Überlebensvorteil bei PD-L1-positiven Patienten für Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel in der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (OS 14,9 Monate vs. 8,2 Monate, HR=0,54) (7). Vor dem Hintergrund dieser Daten erfolgte in weiteren Studien eine Stratifizierung der Patienten in PD-L1-positive und -negative mit der Hoffnung, einen prädiktiven Marker für das Ansprechen der PD-1/PD-L1-Therapien gefunden zu haben.

Weitere vorausgehende Studien konnten zeigen, dass eine Expression von PD-L1 in Tumorzellen aufgrund seiner immunsuppressiven Wirkung mit einer schlechten Prognose beispielsweise beim Nierenzellkarzinom assoziiert ist (8). Daher ging man bisher davon aus, dass Patienten mit einer erhöhten Expression des PD-L1-Liganden ein besseres Ansprechen auf die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren wie z.B. Nivolumab zeigen würden (9). Dieser Zusammenhang besteht offensichtlich für das metastasierte Melanom und einige Lungenkarzinome, konnte aber z.B. beim Nierenzellkarzinom im Rahmen der CheckMate -025-Studie, in der Nivolumab gegen Everolimus getestet wurde, nicht bestätigt werden (10). Hier war das Gesamtüberleben der PD-L1-negativen Patienten sogar noch besser (OS 21,8 Monate vs. 27,4 Monate). Die Beziehung zwischen der PD-L1-Expression und dem Nutzen durch PD-L1-Inhibitoren scheint daher von der Tumorart und der histologischen Klassifizierung abzuhängen.

Aktuell prüfen mehrere Studien die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren, vor allem am PD-1/PD-L1- aber auch am CTLA-4-Rezeptor (IMvigor 210 zu Atezolizumab, CheckMate -032 zu Nivolumab). Abbildung 2 gibt eine Übersicht über den CTLA-4- und PD-1/PD-L1-Signalweg und die hieraus resultierenden Ansätze für präklinische und klinische Studien zum Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren bei urologischen Malignomen. Nachfolgend werden die vorliegenden Ergebnisse und kommenden Entwicklungen zum Urothelkarzinom aufgeführt und erläutert.
 
Abb. 2: Therapieansätze in der Immunonkologie (mod. nach (21)).
Abb. 2: Therapieansätze in der Immunonkologie (mod. nach (21)).



Immuntherapie des Harnblasenkarzinoms

Der immunmodulatorische Ansatz wird bereits seit mehr als 10 Jahren erfolgreich in der Behandlung des lokal begrenzten Urothelkarzinoms der Harnblase eingesetzt. Hier steht die Instillation des Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in die Harnblase zur Verfügung. Indikation ist das oberflächliche Hochrisikokarzinom, welches mit einem hohen Rezidiv- und Progressionsrisiko einhergeht. Die Instillation der Harnblase mit BCG führt zu einer bakteriellen Zystitis mit Granulombildung, wodurch Granulozyten und Lymphozyten aktiviert werden. Die Entzündungsreaktion führt zu einer Tumorzellzerstörung und Freisetzung von Tumorantigenen, die eine T-Zell-Antwort und somit eine Immunisierung gegen die Tumorzellen ermöglichen (11). Ein übliches Applikationsschema besteht in der Instillation von 2x 108 bis 3x 109 Bakterien in 50 ml NaCl intravesikal per Einmalkatheter 1x wöchentlich über 6 Wochen. Nach dem 6-wöchigen Behandlungszyklus und 6 Wochen Pause sollte eine Nachresektion durchgeführt werden. Bei erfolgreicher intravesikaler Chemotherapie ist dann eine BCG-Erhaltungstherapie sinnvoll. Diese umfasst 3 Instillationen im wöchentlichen Abstand in den Monaten 3, 6, 12, 18, 24 und kann auch darüber hinaus fortgeführt werden (12).

Allerdings kann die durch BCG ausgelöste, ausgeprägte Entzündungsreaktion der Harnblasenschleimhaut erhebliche Schmerzen bis hin zu grippeähnlichen Symptomen auslösen, die in etwa einem Drittel der Fälle zum Therapieabbruch führen (13).

Bezüglich des metastasierten, fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms ist die Platin-basierte Chemotherapie der Goldstandard in der Erstlinientherapie. Studiendaten zeigen, dass das mediane Überleben in dieser Situation bei 13-15 Monaten liegt. Die Ansprechraten mit Platin-basierter Chemotherapie liegen etwa bei 40% (14). Zudem sind nur ca. 60% aller Patienten fit für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie. Dies ist ihrem Allgemeinzustand, einer schlechten Nierenfunktion oder multiplen Komorbiditäten geschuldet (15). Diese Patienten werden entweder Carboplatin-basierten, nicht Platin-basierten Therapieregimen oder best supportive care zugeführt. Die Ansprechraten sind gering und zeigen keinen relevanten Überlebensvorteil. Gemcitabin/Carboplatin ist mit einem 5-monatigen Ansprechen und einem 9-monatigen Gesamtüberleben bei Abbruchraten von 21% aufgrund der Toxizität assoziiert (15).

In der Zweitlinientherapie standen in Europa bisher Vinflunin, im angloamerikanischen Raum Taxane im Vordergrund. Alternativ kamen ältere Schemata wie MVAC (Methotrexat (M), Vinblastin (V), Adriamycin (A) = Doxorubicin und Cisplatin (C)) zum Einsatz. Vinflunin zeigte einen Überlebensvorteil von 2,3 Monaten im Vergleich zu best supportive care (OS 6,9 Monate vs. 4,6 Monate) bei einer nicht zu unterschätzenden Rate an Grad-3-4-Nebenwirkungen (16).

Neue immunmodulatorische Ansätze in der Behandlung des metastasierten Harnblasenkarzinoms geben Grund zur Hoffnung. In den USA ist seit Anfang 2016 Atezolizumab von der FDA für die Zweitlinientherapie des Urothelkarzinoms zugelassen worden. Im März 2016 wurden auf dem ASCO GU in Chicago aktualisierte Daten der IMvigor-210-Studie vorgestellt. Primäre Endpunkte waren ein Ansprechen nach den „Response Evaluation Criteria in Solid Tumors“ (RECIST v1.1) (17) und durch den Investigator modifizierte RECIST-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren ein dauerhaftes Ansprechen, das progressionsfreie Überleben sowie die Sicherheit der Anwendung.

Die Studie umfasste zwei untersuchte Kohorten. In der 1. Kohorte wurde Atezolizumab in der Erstlinie bei Platin-ungeeigneten Patienten getestet. Einschlusskriterien waren demnach keine vorausgegangene Chemotherapie des metastasierten Harnblasenkarzinoms oder mehr als 12 Monate nach perioperativer Chemotherapie, mangelnde Eignung für Platin aufgrund einer GFR < 60 aber > 30 ml/min, Hörverlust oder periphere Polyneuropathie sowie einem ECOG PS von 2. 119 Patienten erhielten 1.200 mg Atezolizumab i.v. alle 3 Wochen bis zum Progress nach RECIST v1.1. Etwa ein Viertel (ORR=24%) der Patienten sprach auf die Therapie an, dies über alle PD-L1-Subgruppen hinweg (IC0 < 1%, IC1 > 1% - < 5%, IC2/3 > 5% Expression). Zum Zeitpunkt der Vorstellung zeigten 21 von 28 Patienten ein fortwährendes Ansprechen. Atezolizumab wurde gut vertragen mit einer geringen Rate an Nebenwirkungen von Grad 3 und 4 und Therapieabbrüchen. Das mediane Gesamtüberleben (mOS) lag bei 14,8 Monaten mit einem mittleren Follow-up von 14,4 Monaten ohne einen Überlebensvorteil für eine der PD-L1-Subgruppen.

In der 2. Kohorte wurde die Wirksamkeit des PD-L1-Inhibitors Atezolizumab beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom nach Versagen einer Platin-haltigen Chemotherapie untersucht. Einschlusskriterien waren ein Progress während oder nach Platin-basierter Chemotherapie beim metastasierten Harnblasenkarzinom, ein ECOG PS von 0-1 sowie eine Kreatinin-Clearance von > 30 ml/min. 310 behandelte Patienten bekamen ebenfalls 1.200 mg Atezolizumab i.v. alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens. 211 Patienten brachen die Therapie aufgrund eines Progresses ab, bei 13 Patienten kam es zu einem Therapieabbruch aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen.

62 Patienten befinden sich nach wie vor in therapeutischer Behandlung. Höhere Ansprechraten waren mit einer höheren PD-L1-Expression in den Makrophagen des Tumorgewebes assoziiert. Dennoch konnte ein Ansprechen über alle PD-L1-Gruppen hinweg beobachtet werden. Die ORR lag bei 10%. Das mOS lag bei 11,4 Monaten in der IC2/3-Gruppe (PD-L1-Expression > 5%) und bei 6,7 Monaten für alle anderen Patienten. Atezolizumab wurde gut vertragen mit einer geringen Rate an behandlungsassoziierten Nebenwirkungen von Grad 3 und 4. Es traten keine behandlungsassoziierten Nebenwirkungen von Grad 5 auf.

Die Daten einer aktuell laufenden, randomisierten Phase-III-Studie (IMvigor 211) mit Atezolizumab gegenüber einer Standard-Zweitlinienchemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel) müssen abgewartet werden. Dennoch stellt Atezolizumab (Tecentriq®) nun den ersten, von der FDA zugelassenen PD-L1-Inhibitor zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Harnblasenkarzinoms nach Versagen mindestens einer vorausgegangenen Therapie dar. Die Behandlung kann PD-L1-Status-unabhängig erfolgen, scheint aber in den Populationen mit erhöhter PD-L1-Expressionsrate möglicherweise effektiver.

Die Zwischenergebnisse der Phase-I/II-Studie CheckMate -032 zur Effektivität und Sicherheit einer Monotherapie mit Nivolumab beim metastasierten Harnblasenkarzinom liegen ebenfalls vor. Nivolumab als Monotherapeutikum hat in der jüngsten Vergangenheit bereits seine antitumorale Aktivität mit verbesserten Überlebensraten beim Nierenzellkarzinom unter Beweis gestellt (10). Voraussetzung zur Randomisierung waren ein Progress des metastasierten Harnblasenkarzinoms innerhalb eines Jahres nach oder unter einer laufenden Platin-basierten Chemotherapie sowie ein guter Allgemeinzustand der Patienten (ECOG PS 0 oder 1). Im Monotherapiearm wurden 78 Patienten alle 2 Wochen mit 3 mg/kg Nivolumab i.v. behandelt. Zwei weitere Arme kombinierten Nivolumab mit Ipilimumab in unterschiedlichen Dosierungen. Primärer Endpunkt war ein objektives Ansprechen der Studienpopulation nach den RECIST v1.1-Kriterien. Sekundäre Endpunkte waren Sicherheit, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Nivolumab zeigte ein sicheres und dauerhaftes Ansprechen mit einem sich abzeichnenden Überlebensvorteil im Monotherapiearm. Die Gesamtansprechrate (ORR) lag bei 24,4%. Es zeigte sich ein Überlebensvorteil für die vermehrt PD-L1-exprimierende Patientengruppe (PD-L1 > 1%) mit einem mOS von 16 vs. 10 Monaten in der Vergleichsgruppe (PD-L1 < 1%). Die Folgeergebnisse der Phase-II-Studie (CheckMate 275) sind für 2017 zu erwarten.

Die KEYNOTE-012-Studie zu Pembrolizumab in der Anwendung bei PD-L1-positiven, soliden, fortgeschrittenen Tumoren untersuchte die Wirksamkeit beim metastasierten Harnblasenkarzinom in der Zweitlinientherapie. Einschlusskriterien waren ein ECOG PS von 0-1, keine aktiven Hirnmetastasen sowie das Vorliegen eines PD-L1-positiven Tumors. Von 61 positiv auf PD-L1 getesteten Patienten wurden 33 in die Studie eingeschlossen und behandelt. Die Behandlung bestand in der intravenösen Gabe von 10 mg Pembrolizumab alle 2 Wochen. Auch hier war der primäre Endpunkt ein Ansprechen nach RECIST v1.1. Die ORR lag bei 28%, die Ansprechzeiten rangierten zwischen 8 und 64 Wochen. 50% der Patienten waren auch nach 12 Monaten noch am Leben. Das mOS lag bei 12,7 Monaten. Bei 85% der Patienten traten milde Grad-1/2-Nebenwirkungen auf.

In einer weiteren großen Studie in der Platin-refraktären Situation (KEYNOTE-045) zu Pembrolizumab wurden 470 Patienten im Testarm (200 mg/kg, i.v.) im Vergleich zur Standard-Zweitlinienchemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel) untersucht. Die Ergebnisse der Studie werden für 2017 erwartet.

Weitere Checkpoint-Inhibitoren (Durvalumab, Avelumab, Tremelimumab) befinden sich in der klinischen Testung beim fortgeschrittenen Urothelkarzinom, darunter u.a. auch in der Erstlinientherapie bei Platin-ungeeigneten Patientenkollektiven. Tabelle 1 gibt eine Übersicht über einige der aktuell laufenden Studien zum Harnblasenkarzinom.
 
Tab. 1: Laufende Studien zu Checkpoint-Inhibitoren.
Tab. 1: Laufende Studien zu Checkpoint-Inhibitoren.


 
Tab. 2: Nebenwirkungsspektrum von Immunmodulatoren (nach (20)).
Tab. 2: Nebenwirkungsspektrum von Immunmodulatoren.


Ansprechkriterien

Verglichen mit den konventionellen Chemotherapeutika haben die neuen Immunmodulatoren besondere Merkmale im Ansprechen und dem Therapiemonitoring. Die konventionellen, zytotoxischen Chemotherapeutika führen in der Regel bei Ansprechen zu einer langsamen, stetigen Reduktion der Tumorlast. Die immunonkologische Therapie hingegen zeigt häufig eine verspätete Regression, gelegentlich kommt es gar zu einer initialen Vergrößerung der Herde oder einem Neuauftreten von Läsionen (18). Dieser Umstand ist zum einen dem Aufbau der systemischen Immunantwort geschuldet. Das Präsentieren der Tumorantigene, die Aktivierung der T-Zellen und das systemische Eliminieren der Tumorzellen kann einige Wochen dauern. Zum anderen werden die Tumoren durch Entzündungszellen wie dendritische Zellen und Lymphozyten infiltriert, es kommt zum Zellzerfall. Das kann zu einer Pseudovergrößerung der Läsionen führen (19). Daher sollte die immunonkologische Therapie nicht primär an der Tumormassenreduktion oder Progressionsverlangsamung, sondern an der Verlängerung des Gesamtüberlebens gemessen werden. Dies sollte im interdisziplinären Therapiemonitoring der Patienten entsprechend berücksichtigt werden.Eine weitere wichtige Frage ist, warum nicht mehr Patienten auf die Immunmodulation ansprechen. Beim Melanom liegt die Ansprechrate bei etwa 30%, beim Lungenkarzinom um 20%. Die Expression der Checkpoint-Rezeptoren bzw. Liganden scheint eine Rolle zu spielen, ist aber offensichtlich nicht auf jede Tumorart übertragbar. Hier ist die Erhebung weiterer Daten essenziell.


Nebenwirkungen

Die neuen immunonkologischen Therapien haben aufgrund der Aktivierung des Immunsystems andere Nebenwirkungen mit unterschiedlichem Spektrum.

Obwohl die Immuntherapeutika in der Regel deutlich besser verträglich sind als die klassischen Chemotherapeutika oder die Radiotherapie, sind auch hier einige Nebenwirkungen zu beachten. Die Studiendaten berichten über neue, mitunter auch schwere, immunspezifische Nebenwirkungen. Wird das Immunsystem und damit die T-Zellantwort ungerichtet aktiviert und greift auch körpereigenes Gewebe an, kann dies zu den in Tabelle 2 gezeigten Nebenwirkungen führen. Je früher immunvermittelte Nebenwirkungen erkannt werden, desto gezielter und besser können diese spezifisch behandelt werden.

Bei niedriggradigen IO-Nebenwirkungen (Grad 1/2) sollte die Gabe der nächsten Dosis hinausgezögert werden, bei schwereren Nebenwirkungen (Grad 3/4) die Therapie unterbrochen und eine Behandlung mit Kortikosteroiden und/oder Immunsuppressiva (Mycophenolate, anti-TNF) initiiert werden. Diesbezüglich ist eine enge interdisziplinäre Zusammenarbeit mit den involvierten Disziplinen (Innere Medizin, Dermatologie, Endokrinologie, Immunologie, Hämatologie/Onkologie) unabdingbar.


Ausblick

Die neuen, T-Zell-gerichteten Immunmodulatoren stellen eine neue, vielversprechende Behandlungsoption in der urologischen, medikamentösen Tumortherapie dar. Durch den neuen Ansatz ist eine Behandlung aller urologischen Tumorentitäten denkbar, insofern eine Aktivierung des Immunsystems gelingt (20). Die Checkpoint-Inhibitoren haben das Potenzial, in Kombination mit einem guten Therapiemanagement und frühzeitiger Nebenwirkungsbehandlung sowie -prophylaxe eine Lebensverlängerung unter Erhaltung der Lebensqualität zu erreichen. Dennoch bleibt zu klären, ob und in welchem Umfang Kombinationsschemata, z.B. mit Tyrosinkinase-Inhibitoren oder Therapie-Sequenzierungen sinnvoll sind. Insbesondere in der Erst- und Zweitlinientherapie des Urothelkarzinomes ergeben sich neue Optionen und die ausstehenden Studiendaten dürfen mit Spannung erwartet werden.


 
Dr. med. Mario Kramer Dr. med. Mario W. Kramer
Oberarzt

Klinik und Poliklinik für Urologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

Tel.: 0451/500-43600
Fax: 0451/500-43604
E-Mail: mario.kramer@uksh.de













 
Julian Struck Julian P. Struck
Assistenzarzt Urologie

Klinik und Poliklinikfür Urologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein Campus Lübeck
Ratzeburger Allee 160
23538 Lübeck

Tel.: 0451/500-43600
Fax: 0451/500-43604
E-Mail: julian.struck@uksh.de














 
ABSTRACT

J.P. Struck, A.S. Merseburger, M.W. Kramer, UKSH Campus Lübeck
 

Human cancers show genetic alterations that are potentially recognizable by the immune system. The human endogenous immune response to cancer is ineffective, because tumors develop multiple resistance mechanisms. Moreover, tumors may exploit several distinct pathways to actively evade immune destruction, including endogenous “immune checkpoints” that terminate immune responses after antigen activation. Immunotherapy with checkpoint-blocking antibodies targeting CTLA-4 and PD-1/PD-L1 has improved the outlook for patients with a variety of urologic malignancies. Despite the promise of this approach, many questions remain, such as the optimal therapy management. The experiences with CTLA-4 and PD-1/PD-L1 will be relevant for investigations of novel immunologic checkpoints in the future.
 

Keywords: bladder cancer, immune oncology, immune therapy, PD-1 inhibitors, PD-L1
 
 
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