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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2015

Stellenwert von Vinorelbin plus Trastuzumab beim HER2-positiven metastasierten Brustkrebs

A. Welt, Innere Klinik (Tumorforschung), Westdeutsches Tumorzentrum, Universitätsklinikum Essen.

Mit der Verfügbarkeit zielgerichteter Therapien ist in den letzten Jahren Bewegung in die Behandlung des HER2-positiven fortgeschrittenen Mammakarzinoms gekommen. Folglich haben verschiedene internationale und nationale Gesellschaften ihre Behandlungsleitlinien aktualisiert. In der Erstlinie setzte die doppelte HER2-Blockade einen neuen Standard. In der Zweitlinie wird zukünftig Trastuzumab-Emtansin empfohlen, aber auch die Kombination Trastuzumab + Vinorelbin stellt eine sehr effektive und gut verträgliche Option dar, die in der klinischen Praxis gerne eingesetzt wird. Vinorelbin wurde als Kombinationspartner einer anti-HER2-gerichteten Therapie mittlerweile in zahlreichen Phase-II/III-Studien untersucht, obwohl die derzeitige Zulassung nur den Einsatz als Monotherapie vorsieht. Im Folgenden werden die wichtigsten Studien zu Vinorelbin + Trastuzumab zusammengefasst, die den Stellenwert der Kombination als bedeutende Option für die Zweit- bzw. Drittlinienbehandlung unterstreichen.

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Mit der CLEOPATRA-Studie wurde die duale HER2-Blockade mit Pertuzumab/Trastuzumab plus Docetaxel zum unangefochtenen Standard in der Erstlinie, mit einem bislang unerreichten Gesamtüberleben von fast 5 Jahren und einem Unterschied von 15,7 Monaten gegenüber dem vormaligen Standard Trastuzumab + Docetaxel (1). Als Zweitlinientherapie wird Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) basierend auf der EMILIA-Studie (2) empfohlen, aber auch Trastuzumab + Chemotherapie mit z.B. Vinorelbin (HERNATA-Studie) (3) stellt eine effektive und gut verträgliche Option dar. T-DM1 sowie Trastuzumab + Vinorelbin können auch in der Drittlinie verabreicht werden, sofern diese nicht bereits in der Zweitlinie zum Einsatz kamen.

 

Vinorelbin i.v. + Trastuzumab


HERNATA-Studie zum Vergleich mit Taxan-Kombination in der Erstlinie

In der randomisierten Phase-III-Studie war die Kombination Trastuzumab + Vinorelbin i.v. hinsichtlich der Effektivität mit Trastuzumab + Docetaxel vergleichbar. Trastuzumab + Vinorelbin verlängerte jedoch signifikant die Zeit bis zum Therapieversagen und war deutlich besser verträglich. In die HERNATA-Studie wurden 284 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom eingeschlossen und in 3-wöchentlichen Zyklen mit Trastuzumab plus entweder Docetaxel (100 mg/m² q3w) oder Vinorelbin (30 mg/m² oder 35 mg/m² Tag 1+8 q3w) behandelt. Obwohl fast alle Patientinnen Taxan-naiv waren, zeigte sich kein Unterschied in der Effektivität: weder bei der Zeit bis zur Progression (mediane TTP: Docetaxel 12,4 vs. Vinorelbin 15,3 Monate; HR=0,94 (95% CI 0,71-1,25); p=0,67), bei der Ansprechrate (ORR: 59,3% beide Arme), noch beim Gesamtüberleben (medianes OS: 35,7 vs. 38,8 Monate; HR=1,01; p=0,98). Vinorelbin + Trastuzumab verlängerte jedoch signifikant die Zeit bis zum Therapieversagen (7,7 vs. 5,6 Monate, p<0,0001), und die Behandlung konnte mit Vinorelbin länger fortgeführt werden als mit Docetaxel, was in einer höheren Dosisintensität resultierte. Hinsichtlich der Verträglichkeit erwies sich die Taxan-freie Kombination als überlegen: Unter Docetaxel + Trastuzumab kam es zu signifikant mehr Grad-3/4-Ereignissen (81% vs. 51%, p=0,0001) und toxizitätsbedingten Therapieabbrüchen (20% vs. 7%, p<0,001) (Abb. 1) (3).

Abb. 1: Verträglichkeit von Vinorelbin + Trastuzumab im Vergleich zu Docetaxel + Trastuzumab (mod. nach (3)).
Abb. 1: Verträglichkeit von Vinorelbin + Trastuzumab im Vergleich zu Docetaxel + Trastuzumab (mod. nach (3)).

 

Wöchentliches Schema

Ein Review von 11 Phase-II-Studien mit 429 auswertbaren Patientinnen, die wöchentlich Trastuzumab (4 mg/kg initial, danach 2 mg/kg) plus Vinorelbin i.v. (25 oder 30 mg/m²) erhalten hatten, zeigt eine hohe Ansprechrate der Kombination (ORR: 44%-86%), sowohl in der Erstlinie (51%-86%) als auch in nachfolgenden Therapielinien (48%-51%). Auch die mediane Zeit bis zur Progression (TTP: 9-12 Monate) sowie das Gesamtüberleben (OS: 23,7-27,0 Monate) bestätigen die Effektivität der Kombination. Das günstige Sicherheitsprofil von Vinorelbin + Trastuzumab führte nur selten zu Krankenhausaufenthalten aufgrund febriler Neutropenie (< 4%), und bei Myelosuppression erwies sich die Dosisanpassung von Vinorelbin als probates Mittel (4).

 

Dreiwöchentliches Schema

De Maio et al. prüften in einer Phase-II-Studie eine 3-wöchentliche Applikation von Vinorelbin + Trastuzumab (5). 50 Patientinnen mit einem HER2+ metastasierten Mammakarzinom nach ≤ 1 Chemotherapie erhielten alle 21 Tage Trastuzumab (8 mg/kg initial, dann 6 mg/kg) und Vinorelbin (30 mg/m2 Tag 1+8). Die ORR lag bei 50% (CR: 17,5%, PR: 32,5%), und die mittlere Dauer des Ansprechens bei Patientinnen unter Erstlinientherapie betrug 12 Monate (Spanne: 5-27 Monate). Das mediane PFS betrug 9,6 Monate und das mediane OS 22,7 Monate. Die Inzidenz einer Grad-3/4-Neutropenie lag bei 46%, und nur 4 Patientinnen (8%) entwickelten eine febrile Neutropenie. Damit standen diese Ergebnisse im Einklang mit den Daten zum wöchentlichen Behandlungsschema (5). Die alternative Behandlung mit einer 3-wöchentlichen Gabe von Vinorelbin + Trastuzumab ist für Patientinnen eine attraktive Option, da ihnen ein Behandlungstermin erspart bleibt.

 

Vinorelbin oral plus Trastuzumab

Orales Vinorelbin (VO) in Kombination mit Trastuzumab wurde in 7 Phase-II-Studien bei insgesamt 259 Patientinnen als Erst- und Zweitlinientherapie untersucht, wobei teilweise eine Dreifach-Kombination mit Capecitabin zum Einsatz kam. Die Ansprechraten lagen zwischen 61% und 85%; es wurde ein progressionsfreies Intervall von 9,0 bis 12,8 Monaten und ein Gesamtüberleben von 31 bis 47 Monaten erreicht (Tab. 1) (6).

Tab. 1: Orales Vinorelbin in Kombination mit Trastuzumab beim HER2+ mMCa (nach (6)). OV=orales Vinorelbin, VI=intravenöses Vinorelbin, T=Trastuzumab.

 

Ein besonderes Behandlungsschema kam in einer deutschen Studie zum Einsatz: 42 Patientinnen erhielten 3 Wochen Vinorelbin i.v. (25 mg/m² Tag 1), gefolgt von oralem Vinorelbin (60 mg/m² Tag 8+15) sowie Trastuzumab (Tab 1). Die ORR betrug 70,3% mit einer CR von 19% und einer Krankheitskontrollrate von 91,9%. Die mediane TTP lag bei 9,3 Monaten und das mediane OS bei 35,6 Monaten. Die Toxizität war gering ausgeprägt mit Grad 3/4 Leukopenie bei 14% und Neutropenie bei 38% der Patientinnen. Da mit diesem Dosierungsschema nur eine intravenöse Therapie alle 3 Wochen notwendig ist, wird das Regime von Patientinnen und Ärzten gleichermaßen geschätzt (9).

In einer jüngst veröffentlichten retrospektive Analyse zum Vergleich von Taxanen und VO in Kombination mit Trastuzumab (n = 76) zeigte sich ein vergleichbares PFS (7 vs. 9 Monate, n.s.), wohingegen das Gesamtüberleben in der Gruppe mit VO besser war (49 vs. 59 Monate, p = 0,033). Hier erwies sich die weniger toxische Kombination somit auch in der Effektivität nicht nur als gleichwertig, sondern sogar als potenziell günstiger als das Taxan-haltige Regime (14).

 

Vinorelbin + Trastuzumab in der Praxis gerne eingesetzt

Taxane sind häufig mit Überempfindlichkeitsreaktionen assoziiert und benötigen eine längere Infusionszeit sowie eine Prämedikation mit Kortikosteroiden. Zudem führen Nebenwirkungen wie Fatigue, hämatologische Toxizität und febrile Neutropenie nicht selten zu Dosisreduktionen bzw. Therapieabbrüchen (Docetaxel vs. Vinorelbin: 30,1% vs. 6,5%; p<0,001) (3). Aufgrund des vergleichsweise günstigen Verträglichkeitsprofils von Vinorelbin, das auch eine geringere Inzidenz und Schwere von Alopezie, Neuropathien und gastrointestinalen Nebenwirkungen umfasst, ist die alternative, taxanfreie Kombinationstherapie in der Praxis eine gute Option für Patienten in der Zweit- bzw. Drittlinie. Schließlich stärkt auch die einfachere Art der Anwendung sowohl der intravenösen, insbesondere aber der oralen Formulierung von Vinorelbin seinen Stellenwert als Kombinationspartner von Trastuzumab.

 

Fazit

Vor dem Hintergrund, dass die meisten Patientinnen (neo-)adjuvant mit einer Taxan-haltigen Chemotherapie behandelt werden und nun in der Erstlinientherapie erneut ein Taxan bekommen, erscheint es wenig sinnvoll, in der Zweit- und Drittlinie wieder ein Taxan einzusetzen. Hier stehen insbesondere 2 sehr effektive Optionen mit T-DM1 und der Kombination Trastuzumab + Vinorelbin zur Verfügung. Die Ergebnisse von Phase-II/III-Studien mit mehr als 1.400 Patientinnen belegen, dass die Kombination Vinorelbin + Trastuzumab eine ausgesprochen gut verträgliche Option in der Zweit- bzw. Drittlinie darstellt. Dabei geht insbesondere die orale Therapie für die Patientinnen mit einem Gewinn an Lebensqualität einher: Es sind nicht nur weniger Infusionen notwendig, sondern auch Fahrt- und Wartezeiten werden durch die Möglichkeit der selbstständigen Einnahme im häuslichen Umfeld reduziert.

 

 

Dr. med. Anja Welt

Innere Klinik (Tumorforschung)
Westdeutsches Tumorzentrum
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55
45147 Essen

Tel.: 0201/723 3101
E-Mail: anja.welt@uk-essen.de
 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT



A. Welt, Innere Klinik (Tumorforschung), Westdeutsches Tumorzentrum, Universitätsklinikum Essen

The combination of vinorelbine plus trastuzumab is a widely used option in the second- or third-line setting for HER2-positive, unresectable locally advanced or metastatic breast cancer after treatment with trastuzumab and a taxane. Several phase II/III trials have consistently demonstrated the efficacy and favourable tolerability of this combination. In this paper we report on phase II/III trials with more than 1,400 patients receiving vinorelbine plus trastuzumab. Compared with docetaxel plus trastuzumab, vinorelbine plus trastuzumab showed similar efficacy and less toxicity. Oral vinorelbine is equally effective with an excellent tolerance profile. It is argued that vinorelbine plus trastuzumab is a convincing option as second- or third-line therapy of HER2-positive advanced breast cancer.



Keywords:  vinorelbine, HER2-positive metastatic breast cancer

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Swain S, Kim S, Cortes J et al. Final overall survival (OS) analysis from the CLEOPATRA study of first-line (1L) pertuzumab (Ptz), trastuzumab (T), and docetaxel (D) in patients (pts) with HER2-positive metastatic breast cancer (MBC). ESMO 2014, Abstr. 350OPR.
(2) Verma S, Miles D, Gianni L et al. Trastuzumab Emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012; 367(19):1783-91.
(3) Andersson M, Lidbrink E, Bjerre K et al. Phase III randomized study comparing docetaxel plus trastuzumab with vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy of metastatic or locally advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: the HERNATA study. J Clin Oncol. 2011;29(3):264-71.
(4) Chan A. A review of the use of trastuzumab (Herceptin) plus vinorelbine in metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2007;18(7):1152-8.
(5) De Maio E, Pacilio C, Gravina A et al. Vinorelbine plus 3-weekly trastuzumab in metastatic breast cancer: a single-centre phase 2 trial. BMC Cancer. 2007;7:50.
(6) Aapro M, Finek J. Oral vinorelbine in metastatic breast cancer: a review of current clinical trial results. Cancer Treat Rev. 2012; 38(2):120-6.
(7) Bernardo G. Ann Oncol 2006;17 (9): Abstr. 168P, ESMO 2006.
(8) Bartsch R, Wenzel C, Altorjai G et al. Results from an observational trial with oral vinorelbine and trastuzumab in advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2007;102(3):375-81.
(9) Heinemann V, Di Gioia D, Vehling-Kaiser U et al. A prospective multicenter phase II study of oral and i.v. vinorelbine plus trastuzumab as first-line therapy in HER2-overexpressing metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2011;22(3):603-8.
(10) Illarramendi J, Blancas I, Bueso P et al. Oral vinorelbine in combination with trastuzumab in metastatic breast cancer: data on efficacy, safety when administered in first or second line setting. J Clin Oncol 2010;28:15S (abstract e11508).
(11) Petruzelka L, Ganju V, Becquart D et al. Phase II study of the combination of oral vinorelbine, capecitabine and trastuzumab in HER2-positive metastatic breast cancer: recent analysis of the results with a median follow-up of 44 months. J Clin Oncol 2010;28:15S (abstract 1077).
(12) Palumbo R, Bernardo A,Strada M, Poggi G et al. Triple combination of 3-weekly trastuzumab plus oral vinorelbine and capecitabine as first-line treatment in HER2-positive metastatic breast cancer: Na active and well-tolerated regímen that allows patient compliance. Eur J Cancer Supplements 2009;7(2) (abstract 5081).
(13) Chan A, Conte PF, Petruzelka L et al. Phase II study of a triple combination of oral vinorelbine, capecitabine and trastuzumab as first-line treatment in HER2-positive metastatic breast cancer. Anticancer Res. 2013; 33(6):2657-64.
(14) Bergen E, Berghoff AS, Rudas M et al. Taxanes Plus Trastuzumab Compared To Oral Vinorelbine Plus Trastuzumab in HER2-Overexpressing Metastatic Breast Cancer. Breast Care 2014;9:346-8.

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