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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Oktober 2015

Stellenwert der Strahlentherapie beim Ösophaguskarzinom

M. Li, F. Roeder, C. Belka, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum München.

Die Strahlentherapie stellt neben der Operation und der Chemotherapie eine wichtige Therapieoption beim Ösophaguskarzinom dar und kann sowohl als definitive Therapie, meistens in Kombination mit einer simultanen Chemotherapie, als auch als neoadjuvante Therapie im Rahmen eines multimodalen Konzepts eingesetzt werden. Dabei stellt die definitive Radiotherapie/Radiochemotherapie die Therapie der Wahl für ein nicht-operables Ösophaguskarzinom oder für Patienten mit hohen perioperativen Risiken dar. Bei prinzipiell operablen Tumoren in einem lokal oder loko-regionär fortgeschrittenen Stadium kann eine multimodale Therapie die Prognose gegenüber einer alleinigen Operation deutlich verbessern und wird in der aktuellen Leitlinie ausdrücklich empfohlen (1-3).

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Simultane Radiochemotherapie ist einer alleinigen Radiotherapie überlegen


Bereits in den 1990er Jahren wurde von Herskovic et al. belegt, dass eine kombinierte Radiochemotherapie (RTCHX) einer alleinigen Radiotherapie (RT) in einer definitiven Situation überlegen ist (4, 5). In diese Studie wurden sowohl Adenokarzinome als auch Plattenepithelkarzinome eingeschlossen. Der Hauptteil der Patienten (~80%) wies Tumore > 5 cm Länge ohne gesicherte pathologische Lymphknoten auf. Im Radiochemotherapie-Arm erhielten die Patienten 2 Zyklen Cisplatin/5-FU simultan zu einer Radiotherapie mit 50 Gy, gefolgt von 2 weiteren Zyklen Chemotherapie, wohingegen Patienten im Radiotherapiearm mit einer alleinigen Strahlentherapie mit 64 Gy behandelt wurden. Die Studie wurde aufgrund einer signifikanten Überlegenheit des Radiochemotherapiearms vorzeitig abgebrochen. Im Lang-zeit-Follow-up zeigte sich weiterhin eine signifikante Verbesserung der 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate zugunsten des Radiochemotherapiearms (26% in RTCHX-Gruppe vs. 0% in RT-Gruppe) (5). Die akute Toxizität war zwar etwas höher in der Radiochemotherapie-Gruppe als in der Gruppe mit alleiniger Bestrahlung, die Spätnebenwirkungen unterschieden sich jedoch nicht wesentlich.

Der Stellenwert einer simultanen bzw. sequentiellen Chemotherapie (CHX) zur Radiotherapie wurde im Rahmen einer Meta-Analyse von Wong et al. genauer untersucht. In dieser wurden insgesamt 19 klinische Studien eingeschlossen, 11 davon mit einer simultanen RTCHX und 8 mit sequentieller RT+CHX (6). Die detaillierte Analyse zeigte, dass eine simultane RTCHX sowohl im Hinblick auf die lokale Kontrolle als auch hinsichtlich des progressionsfreien und Gesamtüberlebens deutlich bessere Ergebnisse erzielen kann als die sequentielle RT+CHX (6).

Um die lokalen Wirkungen weiter zu verbessern, wurde in der Intergroup 0123 Studie (7) eine Dosis-Eskalation auf 64,8 Gy im Vergleich zur 50,4 Gy Standarddosis bei simultaner Chemotherapie nach dem bewährten Herskovic-Schema untersucht. Es konnte jedoch keine signifikante Verbesserung zugunsten der Hochdosis-Gruppe beobachtet werden, weder im Hinblick auf die 2-Jahres-Überlebensrate (31% vs. 40% in der Standarddosis-Gruppe) noch hinsichtlich der lokoregionären Kontrolle (56% vs. 52% in der Standarddosis-Gruppe). Im Gegenteil wurden initial mehr Therapie-assoziierte Todesfälle in der Dosis-Eskalationsgruppe berichtet (11 vs. 2 Patienten in der Standarddosis Gruppe). Bei näherer Betrachtung traten jedoch 7 der 11 Todesfälle im Hochdosisarm bereits vor Erreichen der Standarddosis von 50,4 Gy auf und lassen sich somit nicht auf die Eskalation der Dosis zurückführen. Trotzdem stellt die kombinierte Radiochemotherapie bis zu einer Gesamtdosis von 50,4 Gy auf Basis dieser Studie weiterhin den US-amerikanischen Therapiestandard dar, während in Europa und Asien auf Basis einer Vielzahl von kleineren Studien ohne erhöhte Toxizität vielfach höhere Gesamtdosen bis 60 Gy zur Anwendung kommen (8-10).


Neoadjuvante Radio(chemo)-therapie im multimodalen Behandlungskonzept

Für frühe Organ-begrenzte Tumore (T1-2 N0M0) stellt die alleinige chirurgische Resektion bzw. die endoskopische Mucosektomie bei sehr frühen Stadien den Therapiestandard dar. Bei prinzipiell operablen, jedoch bereits lokoregionär fortgeschrittenen Befunden (T1-2 N+, T3-4 N0/+ M0) konnte in mehreren randomisierten Studien gezeigt werden, dass eine neoadjuvante bzw. perioperative Therapie zusätzlich zur Operation zu einem signifikant verbesserten Überleben führen kann (11-13). Daher sollte das Gesamt-Therapiekonzept, insbesondere in diesen Stadien, möglichst vor Einleitung einer operativen Therapie im interdisziplinären Konsens festgelegt werden.

Der Vorteil einer neoadjuvanten Radio- oder Radiochemotherapie wurde lange Zeit kontrovers diskutiert, da mehrere Studien und Meta-Analysen unterschiedliche Ergebnisse erbracht hatten. Hierzu ist jedoch anzumerken, dass insbesondere die negativen Studien und darauf basierende Meta-Analysen methodische Schwächen aufweisen, z.B. ungewöhnliche Fraktionierungsschemata, veraltete Bestrahlungstechniken oder insuffiziente Staging-Untersuchungen. Trotzdem konnten Arnott et al. (14) in einer Meta-Analyse von 1.147 Patienten aus 5 randomisierten Studien zeigen, dass eine neoadjuvante Strahlentherapie die Sterberate um 11% reduziert und die 5-Jahres-Überlebensrate um 4% verbessert, obwohl dieses Ergebnis die statistische Signifikanz knapp verfehlte (p=0,062).

Zwei Meta-Analysen neueren Datums zeigten jedoch einen signifikanten Überlebensvorteil durch die neoadjuvante Radiochemotherapie gegenüber alleiniger Chirurgie (15, 16). In beide Meta-Analysen wurden sowohl Plattenepithel- als auch Adenokarzinome eingeschlossen. In der Meta-Analyse von Fiorica et al. war der vorteilhafte Effekt in der Gruppe der Adenokarzinome ausgeprägter als in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome (16). Gebski et al. haben in ihrer Meta-Analyse nicht nur den Effekt einer neoadjuvanten Radiochemotherapie, sondern auch einer neoadjuvanten Chemotherapie gegenüber alleiniger Operation untersucht (15). Sie beschrieben eine relativ größere Verbesserung der 2-Jahres-Überlebensrate um 13% bei neoadjuvanter Radiochemotherapie, gegenüber 7% bei neoadjuvanter Chemotherapie (15). Der Überlebensvorteil durch neoadjuvante Radiochemotherapie blieb auch in der Subgruppenanalyse nach Histologie für beide Gruppen (Adenokarzinome und Plattenepithelkarzinome) signifikant. Im Gegensatz dazu schien eine neoadjuvante Chemotherapie nur vorteilhaft beim Adenokarzinom, nicht aber beim Plattenepithelkarzinom.

Außerdem zeigten beide Meta-Analysen übereinstimmend, dass eine neoadjuvante Radiochemotherapie in der Mehrzahl der Fälle zumindest therapeutisches Ansprechen mit Tumorverkleinerung und in einem substantiellen Anteil sogar komplette Remissionen erzielen kann. Dieses Ansprechen, insbesondere pathologische Komplettremissionen, korreliert klar mit der Überlebensrate (17).

In der Vergangenheit bestand ein häufiger methodischer Kritikpunkt der genannten Studien in der uneinheitlichen Zielvolumendefinition und teilweise veralteten Bestrahlungstechnik. Eine aktuelle randomisierte Phase-III-Studie (welche nicht Teil der bisherigen Meta-Analyse war) hat daher die Rolle der neoadjuvanten Radiochemotherapie unter Verwendung einer modernen Bestrahlungstechnik und einheitlicher Zielvolumendefinition erneut untersucht (13). In dieser sogenannten CROSS-Studie wurden überwiegend lokoregionär fortgeschrittene Tumore (cT2 17%, cT3 81%) und Lymphknoten-positive Patienten (65% cN1) eingeschlossen. 75% aller Patienten wiesen ein Adenokarzinom und etwa 25% ein Plattenepithelkarzinom auf, wobei drei Viertel der Tumore im mittleren- und distalen Ösophagus und etwa ein Viertel am gastroösophagealen Übergang lokalisiert waren. In der neoadjuvanten Gruppe bestand das Therapieregime aus einer 3D-konformalen Strahlentherapie mit 41,4 Gy und einer simultanen Chemotherapie mit Carboplatin und Paclitaxel, gefolgt von der Operation in einem Abstand von 4-6 Wochen. Die Kontrollgruppe erhielt eine alleinige Operation. In der „Intention-to-treat“-Analyse zeigte sich ein klarer Überlebensvorteil zugunsten der neoadjuvanten Radiochemotherapie mit einer mehr als verdoppelten medianen Überlebenszeit von 49 Monaten gegenüber 24 Monaten im alleinigen OP-Arm. Die 1-, 3- und 5-Jahres-Überlebensraten waren im Radiochemotherapie-Arm ebenfalls deutlich verbessert (82%, 58% und 47% vs. 70%, 44% und 34%). Die Analyse der Todesursachen zeigte weiterhin eine deutlich geringere Rate an Lokalrezidiven im Radiochemotherapiearm gegenüber dem alleinigen OP-Arm (52/178 vs. 78/188). In der Subgruppenanalyse bestätigte sich der klare Überlebensvorteil zugunsten der neoadjuvanten Radiochemotherapie unabhängig von der Histologie sowohl für Adenokarzinome als auch für Plattenepithelkarzinome, wobei der Vorteil in der Gruppe der Plattenepithelkarzinome etwas ausgeprägter erschien.


Moderne technische Entwicklung in der Strahlentherapie

Die 3D-konformale Strahlentherapie stellt seit langer Zeit die CT-basierte Standard-Bestrahlungstechnik beim Ösophaguskarzinom dar. Hierbei werden im Rahmen einer rechnergestützten Bestrahlungsplanung zunächst das Zielvolumen sowie die zu schonenden Risikoorgane auf einem in Bestrahlungsposition akquirierten CT-Datensatz definiert. Anschließend werden mehrere Bestrahlungsfelder derart angeordnet und mit dem Lamellenkollimator so geformt, dass eine möglichst gute Abdeckung des Zielvolumens (Konformität), bei gleichzeitiger Schonung der umliegenden Normalgewebe erreicht werden kann. Moderne Bestrahlungstechniken, insbesondere die intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT), ermöglichen darüber hinaus eine noch genauere Anpassung des Hochdosisareals an das Zielvolumen, bei weiter verbesserter Schonung der Nachbarorgane. Dies wird im Wesentlichen durch eine zusätzliche Modulation der Dosisintensität innerhalb eines Bestrahlungsfeldes erreicht. Vereinfacht ausgedrückt kann ein Bestrahlungsfeld dabei in viele kleine Segmente unterteilt werden, die jeweils eine unterschiedliche Dosis erhalten. In der Summe mehrerer Bestrahlungsfelder ergibt sich damit die Möglichkeit, das Hochdosisareal sehr genau auch an komplex geformte Zielvolumina anzupassen und direkt angrenzende Risikoorgane wirkungsvoll zu schonen. Neueste sogenannte dynamische Techniken ermöglichen diese Modulation nicht nur während der Bestrahlung einzelner Winkel (sogenannter „step and shoot approach“), sondern während einer rotierenden Strahlapplikation (z.B. VMAT), wodurch die Bestrahlungszeit wesentlich verkürzt werden kann. Mit diesen modernen Techniken können somit hochkonformale Dosisverteilungen im Zielvolumen, bei gleichzeitig deutlicher Reduktion der Dosisbelastung in angrenzenden Strukturen (z.B. Rückenmark, Herz oder Lungen) erreicht werden (Abb. 1).
 

Abb. 1: CT-Ausschnittbilder von 2 Beispielen mit Dosisverteilung. a) Radiotherapie in IMRT-Technik für einen Patienten mit LK-Rezidiv nach der primären Operation; b) eine definitive Radiotherapie nach 3-dimensionaler Planung.
Abb. 1: CT-Ausschnittbilder von 2 Beispielen mit Dosisverteilung. a) Radiotherapie in IMRT-Technik für einen Patienten mit LK-Rezidiv nach der primären Operation; b) eine definitive Radiotherapie nach 3-dimensionaler Planung.

 

Bei anderen Tumorarten (Mammakarzinom, HNO-Tumor) konnte in mehreren Studien nachgewiesen werden, dass der Einsatz dieser Techniken im Vergleich zu 3D-konformaler RT nicht nur dosimetrische Vorteile bietet, sondern auch klinisch mit einer deutlichen Reduktion von Nebenwirkungen bei gleicher oder erhöhter Wirksamkeit einhergeht (18-20). Für das Ösophaguskarzinom sind die entsprechenden klinischen Studien noch nicht abgeschlossen.

Zahlreiche Planvergleichsstudien zeigen jedoch auch für diese Erkrankung klare dosimetrische Vorteile für die intensitätsmodulierte Radiotherapie (21-23). Fakhrian et al. konnten beispielsweise belegen, dass intensitätsmodulierte Techniken mit einer deutlichen Reduktion der Lungenbelastung einhergehen und gleichzeitig über sogenannte simultane integrierte Boost-Bestrahlungen eine Erhöhung der Dosis im Tumor ermöglichen (21). Aufgrund dieser klaren Vorteile werden intensitätsmodulierte Techniken daher zunehmend in der Behandlung des Ösophaguskarzinoms eingesetzt und empfohlen (8). In Kombination mit einer Bildführung (sogenannte IGRT) kann durch Verringerung der Sicherheitssäume eine weitere Verbesserung der Nebenwirkungsrate erzielt werden. In diese Richtung zielen auch Verfahren, welche der Atembeweglichkeit thorakaler Strukturen Rechnung tragen sollen. So konnten Gong et al. zeigen, dass eine Bestrahlung in moderat tiefer Inspiration (DIBH) unter Einsatz einer aktiven Atmungskontrolle (ABC), eine weitere signifikante Verringerung der Lungenbelastung um ca. 20% selbst bei Verwendung intensitätsmodulierter Techniken erreicht werden kann (24).


Zusammenfassung und Ausblick

Die Strahlentherapie stellt weiterhin eine der wichtigsten Therapieoptionen für das Ösophaguskarzinom dar. Dabei kann eine simultane Chemotherapie die Wirkung der Strahlentherapie deutlich verbessern. In der primär inoperablen, nicht metastasierten Situation besteht die Therapie der Wahl aus einer definitiven Radiochemotherapie. In der lokal fortgeschrittenen aber primär resektablen Situation kann eine neoadjuvante Radiochemotherapie das Überleben gegenüber der alleinigen Operation deutlich verbessern und sollte im Rahmen einer interdisziplinären Therapieplanung angestrebt werden. Die modernen Verfahren der Strahlentherapie ermöglichen eine noch präzisere Dosisapplikation, die zu einer deutlichen Reduktion der Nebenwirkungen und/oder einer Erhöhung der Dosis im Zielgebiet zur Verbesserung der Effektivität genutzt werden kann und sollten daher bevorzugt eingesetzt werden.

 

Minglun Li

Dr. med. Minglun Li
Oberarzt

Klinik für Strahlentherapie und
Radioonkologie/Department
of Radiation Oncology
Klinikum der Universität München
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089/4400-73770
Fax: 089/4400-76770
E-Mail: minglun.li@med.uni-muenchen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT
 



M. Li, F. Roeder, C. Belka, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie, Universitätsklinikum München

Radiotherapy is a mainstay therapy option beside operation and chemotherapy for oesophageal cancer. It can be used for a curative treatment, mostly in combination with simultaneous chemotherapy, as well as in a preoperative setting followed by an operative tumour resection. For inoperable tumours or patients with high risk of anaesthesia/operation, the definitive radiotherapy or radiochemotherapy is the first choice of therapy. Even for operable local or loco-regional advanced oesophageal tumours, a multimodal treatment of neoadjuvant radiochemotherapy and operation is able to further improve the curative chance, compared to the operative tumour resection alone. Thus such a multimodal therapy strategy is highly suggested for the suitable patients in the latest guidelines now. Moreover, the modern development of techniques for radiotherapy (such as IMRT, VMAT, IGRT) facilitates a safe and precise delivery of high conformal dose to target volumes while saving normal tissues from unnecessary dose exposition, leading to a better tumour control and reduction of side effects.



Keywords: oesophageal cancer, radiochemotherapy, IMRT, VMAT, IGRT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Literatur:

(1) Berger B, Belka C. Evidence-based radiation oncology: oesophagus. Radiotherapy Oncol 2009;92(2):276-90.

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(22) Fu WH, Wang LH, Zhou ZM, et al. Comparison of conformal and intensity-modulated techniques for simultaneous integrated boost radiotherapy of upper esophageal carcinoma. World J Gastroenterol 2004;10(8):1098-102.

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(24) Gong G, Wang R, Guo Y, et al. Reduced lung dose during radiotherapy for thoracic esophageal carcinoma: VMAT combined with active breathing control for moderate DIBH. Rad Oncol (London, England). 2013;8:291.

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