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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. März 2016

Start der Therapiesequenz beim mCRPC: Abirateron → Enzalutamid oder umgekehrt?

Nach einer aktuellen Studie, die beim diesjährigen Genitourinary Cancers Symposium der amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO GU) vorgestellt wurde, besteht womöglich ein Unterschied im kombinierten progressionsfreien Überleben, wenn Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom (mCRPC) zunächst Abirateronacetat (Zytiga®) und dann Enzalutamid erhalten oder umgekehrt (1).

Auch bei der modernen antihormonellen mCRPC-Therapie mit Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon (Abirateron) bzw. Enzalutamid sind Anpassungs- und Resistenzmechanismen möglich, die deren Ansprechen und womöglich sogar das Ansprechen von Folgebehandlungen beeinträchtigen können (2). Daher stellt sich zunehmend die Frage, von welcher Sequenz der Patient am meisten profitieren könnte. Zum sequentiellen Einsatz von Abirateron und Enzalutamid bzw. umgekehrt gibt es inzwischen mehrere retrospektive Studien (1, 3-8).


Unterschiede bei Sequenzen?

So deutet eine beim ASCO GU vorgestellte retrospektive Analyse auf einen signifikanten Unterschied im kombinierten progressionsfreien Überleben unter beiden Therapielinien hin (1): Es war unter Abirateron gefolgt von Enzalutamid (Abi→Enza) länger als unter Enzalutamid gefolgt von Abirateron (Enza→Abi) (median 16,3 vs. 12,5 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,53; p=0,04). Die Analyse basiert auf den Daten von 71 mCRPC-Patienten, die Abi→Enza (n=58) bzw. Enza→Abi (n=13) erhalten hatten (26% bzw. 7% nach Docetaxel). Das Gesamtüberleben seit Beginn der Erstlinientherapie war zwar numerisch, jedoch nicht signifikant länger (median 29,0 vs. 21,0 Monate; HR 0,51; p < 0,10) (1). Frühere retrospektive Studien, die eine Größe von mindestens 30 Teilnehmern hatten und ausschließlich im Post-Chemotherapie-Setting vorgenommen wurden, ergaben einen ähnlichen Trend: Bei Patienten, die in der mCRPC-Therapiesequenz mit Abi→Enza behandelt worden waren, lag das PSA50-Ansprechen (Abfall des PSA-Wertes um ≥50%) unter der zweiten Therapie im zweistelligen Bereich (13-29%) (3-6). In der umgekehrten Sequenz, beim Einsatz von Enza→Abi, war es unter der zweiten Therapie hingegen einstellig (4-8%) (3, 4, 7, 8).


Anpassungsmechanismen der AR-Achse

Die Anpassungen an die antihormonelle Therapie scheinen besonders die Androgenrezeptor (AR)-Achse zu betreffen und nach präklinischen Modellen und klinischen Studien im Wesentlichen auf zwei übergeordneten Mechanismen zu beruhen: Demnach handelt es sich zum einen um Dysregulationen auf Ebene der Proteine und der mRNA sowie zum anderen um Mutationen auf DNA-Ebene (9, 10). Zu den Dysregulationen auf mRNA- und Proteinebene zählt die Überexpression von Enzymen, die eine zentrale Rolle bei der Androgenbiosynthese und dem -metabolismus spielen, etwa CYP17 (11-13). Auch bei den Androgenrezeptoren ist eine Hochregulation möglich (2). Eine Folge dieser vermehrten Rezeptorexpression kann zudem die Bildung von Androgenrezeptor-Splicevarianten wie AR-V7 sein (14, 15). Diese Anpassungsmechanismen scheinen sich nach Ende des Selektionsdrucks wieder zurückzubilden (2, 14). In Zellmodellen wurden außerdem „Gain-of-function“-Mutationen auf DNA-Ebene nachgewiesen (16-19). Durch diese Mutationen, die bereits seit Langem für die AR-Blocker Flutamid und Bicalutamid bekannt sind, entstehen beispielsweise multiresponsive Rezeptoren, die nicht nur durch Testosteron, sondern auch durch andere Steroide oder sogar durch AR-Blocker selbst aktiviert werden können und die sich nicht zurückzubilden scheinen (16-19).

Um künftig noch bessere Aussagen zum sequentiellen Einsatz von Abirateron und Enzalutamid zu ermöglichen, wird derzeit in einer randomisierten prospektiven Phase-II-Studie bei mCRPC-Patienten nach Versagen der Kastration im Cross-over-Design das Ansprechen der Sequenz Abirateron gefolgt von Enzalutamid – sowie umgekehrt – untersucht (4).
 

Mit freundlicher Unterstützung der Janssen-Cilag GmbH

Petra Eiden, Berlin
Literatur:

(1) Maughan BL, et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl 2S; abstr 308).
(2) Watson PA, et al. Nat Rev Cancer 2015; 15(12): 701-11.
(3) Merseburger AS, et al. Akt Urol 2015; 46: 59-65.
(4) https://clinicaltrials.gov/ (NCT02125357)
(5) Schrader AJ, et al. Eur Urol 2014; 65(1): 30-6.
(6) Bianchini D, et al. Eur J Cancer 2014; 50(1): 78-84.
(7) Noonan KL, et al. Ann Oncol 2013; 24(7): 1802-7.
(8) Loriot Y, et al. Ann Oncol 2013; 24(7): 1807-12.
(9) Mostaghel EA et al. Clin Cancer Res 2014; 20(4):791-8.
(10) Knudsen KE et al. Trends Endocrinol Metab 2010;21(5):315-24.
(11) Liu C et al. Cancer Res 2015;75(7):1413-22.
(12) Bremmer F et al. Springerplus 2014;3:574.
(13) Mostaghel EA et al. Clin Cancer Res 2011; 17(18):5913-25.
(14) Yu Z et al. Clin Cancer Res 2014;20(6):1590-1600.
(15) Liu LL et al. Oncogene 2014;33(24):3140-50.
(16) Lorente D et al. Nat Rev Urol 2015;12(1):37-47.
(17) Joseph JD et al. Cancer Discov 2013;3: 1020-9
(18) Balbas MD et al. eLife 2013;2:e00499.
(19) Fenton MA et al. Clin Cancer Res 1997;3: 1383-8.

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