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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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20. Juli 2012

Standardtherapie des Vulvakarzinoms: gehört die Sentinel-Lymphonodektomie dazu?

M. Hampl, G. Bauerschmitz, Frauenklinik der Universität Düsseldorf.

 Das Vulvakarzinom ist eine Tumorentität mit deutlich zunehmender Inzidenz, bedingt v.a. durch das gehäufte Auftreten dieser Tumore bei jungen Frauen. Abhängig vom Alter der Patientin ist bei diesen Tumoren in 30-60% eine Infektion mit humanen Papillomviren (HPV) ursächlich beteiligt. Die Prädilektionsstelle der Tumore ist die Region zwischen Klitoris und Urethra (ca. 40%). Die Behandlung ist die Tumorresektion in sano oder (partielle) Vulvektomie und eine inguinofemorale Lymphknotenentfernung. Da bei frühen Tumorstadien das Risiko der Lymphknotenmetastasierung gering und die Morbidität der kompletten Lymphonodektomie hoch ist, ist die inguinale Sentinellymphonodektomie eine alternative Therapieoption, die jedoch nicht zu den Standardverfahren zählen darf, sondern nur in ausgewählten Zentren unter bestimmten Voraussetzungen eingesetzt werden sollte.

Einleitung

Das Vulvakarzinom wurde bislang zu den seltenen Tumorerkrankungen der Frau gerechnet mit einer Gesamtinzidenz von 2,5/100.000 Frauen/Jahr und 1.600 Neuerkrankungen und ca. 700 Todesfällen im Jahr 2004 in Deutschland (RKI, 2004). Diese Tumorentität ist demnach fünf Mal seltener als das Zervixkarzinom (Inzidenz 12/100.000 Frauen pro Jahr). Das mittlere Erkrankungsalter wurde 2001 mit 67 Jahren berechnet (www.krebsinfo.de/ki/epi-daten/pdf/inz2001.pdf), 80% der Patientinnen erkrankten im Alter zwischen 50 und 84 Jahren, und nur 24% waren jünger als 60 Jahre (1).

In den letzten Jahren zeigt sich jedoch in vielen Ländern ein Anstieg der Inzidenz des Vulvakarzinoms, besonders bei jüngeren Frauen (2-9). In den USA konnte zwischen 1975 und 2003 ein jährlicher Anstieg der Inzidenz des Vulvakarzinoms um 0,6% (SEER Cancer Statistics Review) verzeichnet werden, so dass das Vulvakarzinom zu den Karzinomen mit deutlichem Anstieg der Inzidenz gezählt wird.

Die aktuellen Erkrankungszahlen zum Vulvakarzinom in Deutschland werden seit dem Jahr 2008 vom Institut für Krebsepidemiologie an der Universität Lübeck erhoben und veröffentlicht: Es wird aktuell mit einer Neuerkrankungsrate an invasiven Karzinomen von 2.600-4.100 Frauen/Jahr in Deutschland gerechnet (Stand April 2012), was einer Gesamtinzidenz von bis zu 8/100.000 Frauen entspricht (www.krebsregister-sh.de) und somit einem Anstieg um das ca. 3-4-Fache im Vergleich zu den Zahlen des RKI aus dem Jahr 2004. Inkludiert man die in-situ-Fälle, dann kommt man sogar auf 3.800-5.300 Fälle pro Jahr.

Die Karzinogenese des Vulvakarzinoms ist bis heute noch nicht in ihrer ganzen Komplexität geklärt. Es wird von zwei unterschiedlichen Tumorentitäten ausgegangen: einerseits dem Vulvakarzinom der jungen Frau mit oft positivem HPV-Nachweis (humane Papillomviren), histologisch undifferenzierten, basaloiden oder condylomatösen Typen und nicht selten einer Kombination mit Karzinomen der Zervix und/oder des Anus oder deren Vorstufen (multizentrisches Auftreten). Die Vorstufe dieses Karzinoms ist die klassische VIN (sog. common type), condylomatöser Typ, basaloider Typ oder Mischtyp. Sie ist charakterisiert durch den Nachweis von High-Risk-HP-Viren in bis zu 90% der Fälle und einem Auftreten bei jungen Frauen (10). Vorherrschend ist der onkogene Typ HPV 16 (in 80%), gefolgt von HPV 33 mit ca. 10% (4, 11). Die Progressionsrate der klassischen VIN 3 zum invasiven Karzinom wird zwischen 3,8% (12) und 6,5-9% (13) angegeben. Risikofaktoren für die Entstehung einer HPV-induzierten VIN 3 oder eines Vulvakarzinoms sind Immunsuppression (insbesondere Infektion mit dem HI-Virus), Immunsuppressiva-Einnahme nach Organtransplantation oder bei rheumatischen Erkrankungen, entzündliche Erkrankungen des Genitale (Herpes genitalis) und Nikotinabusus.

Bei älteren Frauen findet sich v.a. ein hochdifferenziertes, malignes und zu Rezidiven neigendes Plattenepithelkarzinom, das selten mit einer HPV-Infektion vergesellschaftet ist. Die zugrundeliegende Erkrankung ist hier meist ein chronischer Lichen sclerosus et atrophicus, oder es handelt sich um ein Alterskarzinom.

Die Vorstufe dieses Karzinoms ist die sogenannte differenzierte VIN (sog. differenzierter Typ oder simplex type). Die differenzierte VIN ist mit 2-10% aller VIN deutlich seltener. Sie wird in der Regel bei postmenopausalen Patientinnen diagnostiziert (mittleres Erkrankungsalter ~ 65 Jahre) und weist keine Assoziation zu einer HPV-Infektion, jedoch häufig eine p53-Alteration auf und ist mit einem Lichen sclerosus vergesellschaftet. Ein multifokales Auftreten ist wesentlich seltener. Die Diagnose der differenzierten VIN ist auch für geübte Untersucher schwierig. Deshalb wird die differenzierte VIN meist im Zusammenhang mit einem invasiven (verhornenden) Vulvakarzinom diagnostiziert; selten als Präkanzerose per se (14).

Anteil HPV-induzierter Tumore an den Vulvakarzinomen

Wie bereits erwähnt, entstehen die Tumore bei jungen Frauen oft auf dem Boden einer HPV-induzierten vulvären intraepithelialen Dysplasie, so dass die persistierende Infektion mit High-Risk-HP-Viren die Ursache für die Tumorgenese darstellt. Bei Zervixkarzinomen ist die notwendige Voraussetzung für die Entstehung dieser Tumore immer eine HPV-High-Risk-Infektion (15). Dieser Zusammenhang ist bei den Vulvakarzinomen weniger eindeutig, nur ein Teil (wohl unter 50%) der Gesamtzahl dieser Tumore ist HPV-induziert. Die Prävalenz eines HPV-DNA-Nachweises bei Vulvakarzinomen wird mit 13-60% angegeben (www.who.int/hpvcentre).

Eigene Daten und Daten aus der Literatur zeigen, dass der Anteil der HPV-induzierten Tumore stark altersabhängig ist (2, 6, 9, 16), v.a. bei jungen Frauen finden sich HPV-induzierte Tumore.

Klinisches Bild und Symptomatik

Die Symptomatik beim Vulvakarzinom ist meist unspezifisch: Juckreiz, Brennen, Schmerzen, Dysurie, Blutung oder tastbare höckrige oder ulzerative Veränderungen. In manchen Fällen verläuft die Erkrankung symptomfrei und wird als Zufallsbefund diagnostiziert. Das klinische Erscheinungsbild ist variabel, die Veränderungen können als Einzelherd auftreten oder sind multifokal. Die Kombination mit zervikalen, vaginalen und v.a. analen Läsionen ist auszuschließen (multizentrisches Auftreten). Obwohl das Vulvakarzinom an allen Stellen der Vulva auftreten kann, beobachten wir in den letzten Jahren eine zunehmende Häufung von Läsionen im Bereich der vorderen Kommissur. Es kann sich um kleine rötliche Läsionen handeln, klassischerweise in der Mittellinie zwischen Klitoris und Urethra gelegen, die entweder noch als schwere Dysplasie/Carcinoma in situ Fälle (VIN 3) (Abb. 1a), Mikrokarzinome (Abb. 1b) oder bereits invasive Tumore (Abb.1c, d) diagnostiziert werden. Aufgrund der Größe und verdeckten Lage in der Region zwischen Klitoris und Urethra entgehen diese Läsionen oft der Routineuntersuchung und werden deshalb erst in fortgeschrittenem Stadium diagnostiziert (Abb. 1c, d). Seit 2002 wurden an unserer Klinik 89 Fälle mit invasiven Karzinomen der vorderen Kommissur diagnostiziert, nahezu ebenso viele Präneoplasien. Die Zunahme dieser Tumorentität wird auch von anderen Kollegen, die sich bevorzugt mit Vulvadiagnostik und Therapie beschäftigen, beschrieben (4, 17-19).

 

Abb. 1: Beispiele für präinvasive und invasive Vulvakarzinome der vorderen Kommissur; a) Schwere vulväre intraepitheliale Neoplasie (VIN 3); b) Mikrokarzinom (pT1a); c, d) invasive Karzinome des nicht verhornten Plattenepithels (pT1b).

 

Diagnostik

Die Diagnostik des Vulvakarzinoms erfolgt über Inspektion, besser Vulvoskopie nach Essigapplikation und letztlich Biopsie mit einer Zylinderstanze. Die Vulvazytologie bringt keine verlässlichen Ergebnisse und ist obsolet. Bei klinisch nicht eindeutigen Befunden ist die Applikation einer 3-5%-igen Essigsäurelösung hilfreich, nach wenigen Minuten wird unter dem Kolposkop die Vulva auf essigweiß-reagierende Herde abgesucht. Man sollte immer nach multifokalem Wachstum fahnden und eine Kolposkopie der Zervix/Vagina anschließen. Jeder verdächtige Herd sollte durch eine Biopsie abgeklärt werden. Die histologische Diagnose des Vulvakarzinoms erfolgt mittels Stanzbiopsie oder Exzision.

Stadieneinteilung und Prognose

Die Stadieneinteilung des Vulvakarzinoms erfolgt nach der kürzlich modifizierten FIGO-Klassifikation (2009, Tab. 1) (20). Bei den Vulvakarzinomen handelt es sich histologisch in 80-90% um Plattenepithelkarzinome, die Metastasierung erfolgt über die regionären Lymphabflusswege primär in die Leiste. Der wichtigste prognostische Faktor beim Vulvakarzinom ist das Vorliegen einer Lymphknotenmetastasierung. Auch bei großen Tumoren (T1/T2) aber negativen Leisten-Lymphknoten (LK) ist die 5-Jahres-Überlebensrate mit 88% sehr hoch (SEER-Daten). Sobald positive LK vorliegen, nimmt diese Rate drastisch ab: 67% bei einer LK-Metastase, 55% bei zwei befallen LK, 48% bei drei positiven LK und bei vier und mehr 25% (20). Deshalb wurde die FIGO-Klassifikation 2009 so geändert, dass das Vorliegen von LK-Metastasen dem Stadium 3 entspricht, negative LK unabhängig von der Größe und Ausdehnung des Tumors entsprechen einem Stadium 2.

Andere Prognosefaktoren sind das Grading, umgebende VIN, Resektionsrand (21), und HPV-Status des Tumors. HPV-positive Tumore scheinen eine bessere Prognose zu haben (22).

 

Tab. 1: Neue FIGO-Klassifikation der Vulvakarzinome (Modifikation 2009).

 

Standardtherapie des Vulvakarzinoms

Die Standardtherapie (gemäß der AGO-Leitlinie für die Diagnostik und Therapie des Vulvakarzinoms und seiner Vorstufen) bei invasiven Tumoren der Vulva ist bei kleinen Vulvakarzinomen (bis 2 cm) die lokale Exzision des Tumors im Gesunden mit ca. 0,8-1,0 cm Randabstand allseits (R0-Resektion). Bei größeren Tumoren, multifokalen Tumoren oder ausgedehnter umgebender VIN ist eine partielle oder komplette Vulvektomie das Verfahren der Wahl. Nur bei Inoperabilität, Hochrisikofrauen oder weit fortgeschrittenen Tumoren kann eine alleinige Radio(chemo-)therapie indiziert sein.

Zusätzlich zur Sanierung des Lokalbefundes muss bei allen invasiven Tumoren der Vulva ein Staging der regionären LK (Leistenregion) erfolgen. Abhängig von der Lage des Tumors kann das bei streng einseitig gelegenen Tumoren eine ipsilaterale Lymphonodektomie (LNE) sein, bei mittelliniennahen oder in der Mittellinie gelegenen Tumoren muss eine beidseitige LNE erfolgen. Bei Tumoren unter 1 mm Infiltrationstiefe (Mikrokarzinom pT1a) ist die Wahrscheinlichkeit einer LK-Metastasierung so gering (< 1%), dass auf eine LNE verzichtet werden kann.

Bei allen Tumoren mit einer Invasionstiefe > 1 mm muss eine inguinofemorale LNE einseitig oder bds. angeschlossen werden.

Die Infiltrationstiefe der Plattenepithelkarzinome der Vulva weist eine Korrelation zur Wahrscheinlichkeit einer inguinofemoralen LK-Metastasierung auf (Tab. 2) (23). Wichtig ist, dass eine Entfernung der oberflächlichen (inguinal) und tiefen (femoral) LK erfolgt, da sonst das Risiko für Leisten-LK-Rezidive erhöht ist (24). Bei > 3 befallenen Leisten-LK, Makrometastase oder Kapseldurchbruch muss zusätzlich die Entfernung der pelvinen LK erfolgen. In der Regel erfolgt heute die inguinale LNE mit der 3-Schnitt-Technik mit Vulvaresektion und getrennten Inzisionen in der Leistenregion, da die Rate der Brückenrezidive unter 5% liegt (25). Die En-bloc-Resektion ist noch in seltenen Fällen bei großen Tumoren einzusetzen. Die pelvine LNE erfolgt über einen extraperitonealen Zugang oder sekundär laparoskopisch.

Neue Therapieoptionen beim Vulvakarzinom

Operation der Leisten-LK mit der Sentinel-Node-Technik

Etwa 20% aller Vulvakarzinome zeigen LK-Metastasen bei der Erstdiagnose. Die klassische erste Absiedlungsstation ist die Leiste. Der Behandlung der Leisten-Lymphknoten kommt besondere Bedeutung zu, weil Rezidive von Vulvakarzinomen in den Leisten-Lymphknoten eine außerordentlich schlechte Prognose bedeuten und meist tödlich verlaufen. Die operative Entfernung insbesondere der inguinofemoralen Lymphknoten ist aber mit einer hohen Rate (20-70%) an postoperativen Komplikationen versehen: Lymphozelen, Lymphödeme der Beine, Erysipele und Wundinfektionen (24, 26). Deshalb wurde nach Techniken zur präziseren Vorhersage des metastatischen Befalles auch ohne komplette LNE gesucht.

Die Technik der Sentinel-Lymphknotenentfernung wird beim Mammakarzinom, malignen Melanom und anderen Tumoren als Routineeingriff durchgeführt. Beim Vulvakarzinom ist die Wächterlymphknotenentfernung in der Leiste ein experimentelles, aber inzwischen gut validiertes Therapieverfahren: Die Markierung der Sentinel-LK erfolgt am Vortag mit Technetium-99m-markiertem Nanokolloid (Dosis: 20-100 MBq), welches intradermal an 4 Stellen um den Tumor herum gespritzt wird, gefolgt von einer Darstellung der markierten LK mit einer Lymphabflussszintigraphie und der intraoperativen Detektion der markierten LK mit einer Gammahandsonde. Zusätzlich kann präoperativ Methylenblau gespritzt werden. Die Detektionsrate ist in der Regel mit 90-100% sehr gut (27-30).

Die falsch-negativ-Rate bei diesem Verfahren betrug in einer deutschen Multicenterstudie an 127 Frauen 7,7% (27), wobei bei den 3 Frauen mit falsch-negativen Sentinel-LK der Tumor jeweils ein Mittellinienkarzinom war und in einem Fall ein fortgeschrittener Tumor von 5 cm Größe vorlag. Wichtig ist die histopathologische Aufarbeitung der Sentinel-LK mit Stufenschnitten und Immunhistochemie, um möglichst auch kleine Metastasen zu erkennen. Das Upstaging durch diese besondere Aufarbeitung der LK beträgt ca. 30% (30-32).

In Holland wurde zwischen 2000 und 2006 eine Therapiestudie zur Sicherheit der Sentinel-Lymphonodektomie beim Vulvakarzinom durchgeführt, um die Frage zu beantworten, ob bei Frauen mit negativem Sentinel-Lymphknoten auf eine komplette Lymphonodektomie verzichtet werden kann, ohne dass damit die Rate der Leistenrezidive ansteigt im Vergleich zur kompletten LNE. Diese Therapiestudie an 403 Frauen (Tumoren der Stadien T1/T2 < 4 cm, sonographisch unauffällige LK), die bei negativem Sentinel-Lymphknoten (n=276 Fälle) ohne komplette LNE behandelt und nachbeobachtet wurden, ergab ein Risiko eines Leistenlymphknotenrezidives von 2,3% (n=8 von 276 Frauen) (mittlere Nachbeobachtungszeit 35 Monate) (28).

Die Rate an postoperativen Komplikationen im Bereich der Leiste war mit der Sentinel-Lymphonodektomie deutlich reduziert und damit die Lebensqualität der Frauen verbessert (28, 33). Eine zweite Studie aus USA zeigte eine etwas höhere Leistenrezidivrate von 4,3% bei aber nur 35 eingeschlossenen Frauen (29).

Die Ergebnisse dieser Studien sind vielversprechend und die Leistenrezidiv-rate mit 2,3% bzw. 4,3% akzeptabel, jedoch ist die Nachbeobachtungszeit in beiden Studien sehr kurz (35 bzw. 29 Monate) und somit ein Update der Daten abzuwarten.

Da ein Leistenrezidiv eine extrem schlechte Prognose hat (5-Jahres-Überlebensrate von 27%) sollte diese Technik nur in ausgewählten Fällen in Zentren mit ausreichend Erfahrung mit der Technik und nach hinreichender Aufklärung der Frauen über das Leistenrezidivrisiko durchgeführt werden. In den aktuellen Leitlinien der AGO zur Therapie des Vulvakarzinoms wird deshalb festgehalten, dass „… die Sentinel-Lymphonodektomie nur unter strengen Qualitätsanforderungen und nach intensiver Patientinnenaufklärung über eine möglicherweise erhöhte Rezidivrate mit schwerwiegenden Folgen durchgeführt werden sollte. Grundsätzlich kann eine Sentinel-LK-Entfernung nur beim T1-T2-Vulvakarzinom < 4 cm mit klinisch und sonographisch nicht suspekten Leisten-LK durchgeführt werden.“ (S2k-Leitlinie „Diagnostik und Therapie des Vulvakarzinoms und seiner Vorstufen“, 2009, S. 28-29).

Eine weitere Voraussetzung für die Durchführung dieser Technik ist eine ausgewiesene Expertise des Teams in dieser Technik: Der Operateur sollte mindestens 10 nachgewiesene Sentinel-LNEs als Voraussetzung durchgeführt haben, im zugehörigen Institut für Pathologie müssen die LK mit Stufenschnitten und Immunhistochemie aufgearbeitet werden (Ultrastaging), da in Studien durch diese Technik eine Entdeckung von Mikrometastasen und somit ein Upstaging von 20-30% nachgewiesen wurde (32, 34). Bei mittelliniennahen Tumoren müssen in beiden Leisten LK dargestellt sein und entfernt werden, sonst ist eine komplette LNE durchzuführen.

Zusammefassend kann man festhalten, dass bei frühinvasiven Tumoren bis 3 mm Infiltrationstiefe das Risiko von befallenen Leisten-LK unter 10% (Tab. 2) liegt, so dass diese Technik für diese Frauen große Vorteil bringt mit einer deutlichen Reduktion des Risikos von Wundheilungsstörungen in der Leiste, Lymphödemen der Beine und Erysipelen, Komplikationen, die in 20-70% der Frauen (26, 28) mit kompletter inguinofemoraler LNE auftreten und die Lebensqualität der Frauen stark beeinträchtigen.

 

Tab. 2: Korrelation zwischen Infiltrationstiefe und Wahrscheinlichkeit einer Lymphknotenmetastasierung.

 

Prognose und Verlauf

Die Prognose bei in sano operierten, kleinen Vulvakarzinomen mit negativen Leisten-LK ist sehr gut. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei über 80%, nimmt aber sehr schnell ab, sobald metastatisch befallene Leisten-LK vorliegen. Das HPV-induzierte Karzinom scheint weniger aggressiv zu sein als das Lichen-induzierte Karzinom, erste Daten dazu liegen vor (22).

Möglichkeit der Primärprävention

Eine primäre Prävention der HPV-assoziierten VIN und invasiven Karzinome ist durch die Vermeidung einer genitalen Infektion mit HPV möglich. Die Primärprävention besteht in der Verhinderung einer HPV-Infektion als Ursache der VIN (11) und des HPV-positiven Vulvakarzinoms der jungen Frauen (in 40-60%) (35). Ob eine adäquate Behandlung eines Lichen sclerosus einen primärpräventiven Ansatz für einen Teil der HPV-negativen Vulvaneoplasien darstellt, ist derzeit nicht bekannt.

Seit 2006 stehen zwei prophylaktische Impfstoffe zur Verhinderung einer HPV-16/18-Infektion zur Verfügung. Die Impfstoffe bestehen aus leeren Virushüllen (VLP’s, virus-like particles) ohne infektiöse DNA und sind hoch immunogen (36-38). Die Impfstoffe sind gut verträglich ohne schwere Nebenwirkungen (39, 40). Die Impfstoffe sind rein prophylaktisch, haben keine therapeutische Wirksamkeit und sollten deshalb jungen Mädchen (12-17 Jahre) vor Aufnahme des ersten Geschlechtsverkehrs verabreicht werden (STIKO-Empfehlung, Epidemiologisches Bulletin vom 23.3.2007; 12, 97-103). Beide Impfstoffe verhindern im Kollektiv der HPV-naiven Frauen mit nahezu 100% Wirksamkeit die Entstehung HPV-16/18-induzierter zervikaler intraepithelialer Neoplasien (CIN > 2+) (36, 41, 42), die Effektivität des tetravalenten Impfstoffes (HPV6/11/16/18) in Bezug auf Verhinderung von vulvären/vaginalen Präneoplasien (VIN/VaIN2-3) und Condylomen, die durch die Impfstofftypen induziert wurden, ist ebenfalls fast 100% (40, 41).

Inzwischen gibt es zusätzliche Daten aus der Nachbeobachtung der Frauen der großen Impfstoffstudien, die zeigen, dass der tetravalente Impfstoff auch Rezidive nach Therapie einer VIN in 60-70% verhindern kann (43), d.h. auch Frauen nach durchgemachter Infektion und nach Therapie einer Präneoplasie können von der Impfung profitieren.

Fazit für die Praxis

Vulvakarzinome nehmen zu, auch junge Frauen werden zunehmend von dieser Tumorentität betroffen. Jede Frau mit unklaren, therapieresistenten Beschwerden an der Vulva muss sorgfältig auf das Vorliegen einer Vulvapräneoplasie oder Neoplasie untersucht werden. V.a. die Region zwischen Klitoris und Urethra sollte eingehend inspiziert werden. Jede unklare Läsion, die nicht abheilt, muss durch PE histologisch gesichert werden.

Die Beschränkung der Operation auf eine lokale Exzision in sano gefolgt von einer Sentinel-Lymphonodektomie der Leiste ist ein Therapieverfahren, welches bei Frauen mit frühen Tumoren eingesetzt werden kann, aber nur in Zentren mit ausreichender Erfahrung mit dieser Technik und nach eingehender Aufklärung der Frau über das Risiko des Leistenrezidives.

 

 

Prof. Dr. med. Monika Hampl

Leitende Oberärztin der Universitätsfrauenklinik
Heinrich Heine Universität
Moorenstr. 5
40 225 Düsseldorf

E-Mail: hampl@med.uni-duesseldorf.de

 

Abstract

M. Hampl, G. Bauerschmitz, Frauenklinik der Universität Düsseldorf

The incidence of vulvar cancer has raised by 3-4 fold in the last decades, mainly due to the raising number of young women presenting with these tumors, often due to persistent infection with high risk human papillomavirus. About 40% of the tumors are located be- tween clitoris and urethra. Standard treatment is tumor resection with sufficient margin or (partial) vulvectomy and complete in-guinofemoral lymphadenectomy. Due to the high morbidity and only low risk of metastases in early stage disease, alternative therapy options are resection of the sentinel nodes only, which is no standard therapy and should be restricted to centers experienced in performing this technique and only under certain conditions.

Keywords: Vulvar cancer, increase, sentinel node technique, restricted indication

 

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