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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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03. Juli 2015

Standards und Trends in der Therapie des Follikulären und Mantelzell-Lymphoms

T. Seiler, M. Dreyling, Medizinische Klinik und Poliklinik III der Universität München.

In der klinischen Praxis bilden die Follikulären Lymphome die Mehrheit der niedrig malignen Lymphome. Der klinische Verlauf ist heterogen. Meist schreitet die Erkrankung langsam über Jahre fort. Regelmäßige Rezidive und im Krankheitsverlauf kürzer dauernde Remissionen sind charakteristisch. Die große Mehrheit der Patienten wird im fortgeschrittenen Stadium III/IV diagnostiziert, sodass eine konventionelle Immunchemotherapie nur einen palliativen Therapieansatz darstellt. Erst durch den Einsatz des Anti-CD20-Antikörpers Rituximab konnte die Therapie wesentlich verbessert werden. Der weiterentwickelte CD20-Antikörper Obinutuzumab befindet sich in fortgeschrittener klinischer Prüfung. Mit der Kombination von Antikörper- und immunmodulatorischer Therapie sowie durch small molecules wie den bcl-2-Inhibitor Venetoclax oder Tyrosinkinase-Inhibitoren, die in den B-Zell-Rezeptor-Signalpfad eingreifen, eröffnen sich für die Zukunft neue, chemotherapiefreie Behandlungsmöglichkeiten.

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Epidemiologie und klinische Präsentation

Das Follikuläre Lymphom (FL) ist mit ca. 20-35% aller neu diagnostizierten NHL-Patienten das häufigste, indolente Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) in Westeuropa und den USA. Deutlich seltener ist das Mantelzell-Lymphom (MCL), welches lediglich 2-8% aller NHL darstellt. Bei beiden Erkrankungen liegt das mittlere Erkrankungsalter zwischen 60 und 65 Jahren mit einer breiten Altersspanne.

Klinisch steht beim FL eine Lymphadenopathie im Vordergrund. Extranodale Manifestationen, die letztlich alle Organsysteme betreffen können und je nach Lokalisation zu klinischen Beschwerden führen, sind dagegen eher selten. Im fortgeschrittenen Stadium sind B-Symptome typisch. Ein protrahierter und stets progredienter, oft jahrelanger Verlauf der Erkrankung ist typisch, mit gutem Ansprechen auf Therapie, regelmäßigen Rezidiven und im Verlauf kürzer werdenden Remissionen. Demgegenüber weist das MCL klinisch häufig einen aggressiven Verlauf auf. Häufiger als beim FL kommt es zu einem Knochenmarksbefall mit leukämischer Ausschwemmung oder zu einem Extranodalbefall. Klinisch weisen die meisten Fälle einen rasch progredienten Verlauf auf, dennoch wird das MCL historisch bedingt zu den niedrig malignen Lymphomen gezählt.

 

Diagnostik

Die histologische Diagnose des FL ist aufgrund seines charakteristischen keimzentrumsähnlichen Wachstumsmusters relativ eindeutig und wird obligat histologisch gestellt. Eine alleinige zytologische Diagnose ist im Allgemeinen nicht möglich. Das FL besteht aus kleinen Keimzentrumszellen mit gekerbten Zellkernen (Zentrozyten) und aus großen Keimzentrumszellen mit ungekerbten Zellkernen (Zentroblasten), wobei typischerweise die Zentrozyten dominieren. Das Wachstumsmuster der Zellen gestaltet sich follikulär, teilweise aber auch diffus. Typisch für das FL ist die chromosomale Translokation t(14;18)(q32;q21), die in 80-90% aller Fälle nachgewiesen werden kann. Hierbei führt die Kopplung des bcl-2-Onkogens auf Chromosom 18 an den Immunglobulin-Promotor auf Chromosom 14 zu einer konstitutionellen Überexpression des „Anti-Apoptose-Gens” bcl-2 und somit zur Hemmung der Zellapoptose und Akkumulation langlebiger Zentrozyten. Zur klinischen Manifestation des FL sind allerdings weitere „sekundäre” genetische Alterationen notwendig. Zur differentialdiagnostischen Abgrenzung zum MCL ist der immunhistochemische Nachweis einer CyclinD1-Überexpression bzw. einer t(11;14)-Translokation in der Fluoreszenz-In-Situ-Hybridisierung (FISH) obligat.

Beim Staging ist eine PET-Untersuchung dem CT potentiell überlegen. Insbesondere in frühen Stadien führte der Einsatz des PET bei bis zu 62% der Patienten im frühen Stadium zu einem Upstaging (1). Zudem hat das PET/CT am Ende einer Induktionstherapie prognostische Bedeutung für das Gesamtüberleben. Im klinischen Alltag ermöglicht die PET darüberhinaus eine gezielte Biopsie bei Verdacht auf Transformation in ein hochmalignes Lymphom (2). Die Rolle beim MCL ist nicht abschließend geklärt.

 

Prognoseparameter

Der beim hochmalignen Lymphom benutzte Internationale Prognostische Index (IPI) ist beim FL und beim MCL nur eingeschränkt verwertbar. Ein gut etablierter klinischer Prognosefaktor für das FL ist der FLIPI-Index (FLIPI: „Follicular Lymphoma International Prognostic Index”), in den die Anzahl der Lymphknoten, LDH, Stadium, Alter und Hb-Werte eingehen. Dieser Index ermöglicht die Abschätzung des individuellen Krankheitsverlaufs und behält auch beim Einsatz von Antikörpertherapien seine Gültigkeit (3). Analog dazu ist beim MCL der Mantle Cell Lymphoma Prognostic Index (MIPI: Allgemeinzustand, Alter, LDH, Leukozytenzahl) etabliert (4). Darüber hinaus hat beim MCL der Zellproliferationsindex Ki-67 eine herausragende Rolle in der individuellen Risikoabschätzung.

 

Therapie des Follikulären Lymphoms

Einen Überblick über die Therapieoptionen gibt Tabelle 1.

Tab. 1: Therapiestrategien beim Follikulären Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; R-CVP= Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; PBSCT=Allogene periphere Stammzelltransplantation.
Tab. 1: Therapiestrategien beim Follikulären Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; R-CVP= Rituximab, Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; PBSCT=Allogene periphere Stammzelltransplantation.

 

Therapie im Stadium I und II

Das FL wird meist im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Davon abzugrenzen sind ca. 15% der Patienten, bei denen ein frühes Krankheitsstadium (I und II) vorliegt. Diese Unterscheidung ist wichtig, da im begrenzten Stadium eine lokale Strahlentherapie mit kurativer Intention diskutiert werden sollte (5). Dabei scheinen insbesondere Patienten im Stadium I und mit Lymphknoten < 2-3 cm von einer alleinigen Radiatio zu profitieren. Die häufigsten Rezidive treten außerhalb des ursprünglichen Strahlenfeldes auf. Auf dem Boden dieser Ergebnisse wurde in der Phase-II-Studie der Deutschen Studiengruppe für niedrig maligne Lymphome (GLSG) die Bestrahlung in Kombination mit einer Rituximab-Monotherapie geprüft (6). Präliminäre Ergebnisse zeigten eine hohe Wirksamkeit mit einem 2-Jahres-progressionsfreien Überleben (PFS) von 90% und einem Gesamtüberleben (OS) von 96%. Gerade bei Patienten im Stadium II bzw. mit größeren Lymphknoten (> 3 cm) ist ein solcher Ansatz zu diskutieren. Eine niedrig dosierte Radiatio (2x2 Gy) erzielt im palliativen Setting hohe Ansprechraten, die im Mittel jedoch nur 1 Jahr halten. Daher ist diese Therapieoption streng vom potentiell kurativen Ansatz mit adäquater Dosis (24-36 Gy) in frühen Stadien zu unterscheiden.

 

Therapie im Stadium III und IV

Auch im fortgeschrittenen Stadium weist das FL einen indolenten, häufig nur langsam voranschreitenden Krankheitsverlauf auf. Mit einer systemischen Immunchemotherapie lassen sich lang anhaltende Remissionen über 5-10 Jahre erzielen. Auf der anderen Seite stellt bei Patienten mit niedriger Tumorlast eine „watch-and-wait“-Strategie weiterhin den therapeutischen Standard dar. Inwiefern gut verträgliche „soft-treatment“-Strategien bei Niedrigrisiko-Patienten eine Rolle spielen werden, wird in aktuellen Studien geprüft. In Deutschland erfolgt eine systemische Therapie üblicherweise nur bei klinischer Symptomatik, da bisher kein Überlebensvorteil bei frühzeitiger Chemotherapie nachgewiesen werden konnte.

 

Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit niedriger Tumorlast

International gesehen existiert kein Therapiestandard bei Patienten mit fortgeschrittenem FL ohne Symptomatik. Die Mehrzahl der US-amerikanischen Patienten erhält bereits bei Erstdiagnose auch beim Fehlen von klinischen Symptomen eine systemische Therapie (7), allerdings fehlen Studien zum Nachweis eines Überlebensvorteils durch eine Rituximab-Monotherapie in diesem Patientenkollektiv. So zeigte sich in einer französischen Studie (8) kein signifikanter Unterschied zwischen der Zeit bis zur Initiierung der Erstlinientherapie bei unbehandelten Patienten und der Zeit bis zum Therapieversagen bei den Patienten, die initial unmittelbar mit Rituximab therapiert worden waren. Eine randomisierte britische Studie verglich bei einem ähnlichen Patientenkollektiv in einer dreiarmigen Studie einen „watch-and-wait“-Ansatz mit einer Rituximab-Induktionstherapie und einer Rituximab-Induktionstherapie gefolgt von einer Rituximab-Erhaltungstherapie (9). Auch hier konnte kein Vorteil im OS nachgewiesen werden, allerdings zeigte sich bei den sofort therapierten Patienten ein signifikanter Vorteil im PFS sowie in der Zeit bis zur Initiierung einer zytostatischen Therapie. Hier ist zur abschließenden Beurteilung ein längeres Follow-up nötig. Die RESORT-Studie überprüfte den Stellenwert einer zeitlich unbegrenzten Erhaltungstherapie nach einer Rituximab-Induktionstherapie gegenüber einer erneuten Rituximab-Therapie bei Progress (10). Nach einem medianen Follow-up von ca. 4 Jahren war die Zeit bis zum Therapieversagen vergleichbar, sodass in dieser speziellen Situation eine intermittierende Rituximab-Gabe diskutiert werden kann. Zusammenfassend besteht jedoch nach der derzeitigen Datenlage keine klare Indikation zur Initiierung einer Rituximab-Therapie bei asymptomatischen Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit niedriger Tumorlast.

 

Patienten im fortgeschrittenen Stadium mit hoher Tumorlast

Bei klinischer Symptomatik bzw. großen Lymphknoten mit drohender Organkompression ist eine Therapie indiziert. Hier ist, je nach Allgemeinzustand, Alter, Komorbidität und persönlicher Präferenz des Patienten der Goldstandard in der ersten Therapielinie (11-14) und in den weiteren Therapiephasen (15) eine Immunchemotherapie (Tab. 2), gefolgt von einer zweijährigen Rituximab-Erhaltungstherapie (16). Eine Meta-Analyse bestätigte eine Verbesserung des OS unabhängig vom eingesetzten Chemotherapie-Regime (17), doch scheint eine Therapie mit R-CVP weniger wirksam zu sein (16). Eine Phase-III-Studie der StiL-Studiengruppe demonstrierte eine signifikant höhere Ansprechrate und sogar ein etwas verlängertes PFS unter R-Bendamustin als unter R-CHOP bei deutlich niedrigerer Toxizität (18), allerdings fand sich kein Vorteil im OS. In einer amerikanischen Phase-III-Studie konnte der Vorteil im Ansprechen und im PFS nicht bestätigt werden (19). Somit ist die Frage, welches Chemotherapie-Regime eingesetzt werden soll, patientenindividuell zu entscheiden. Als Anhalt kann gelten, dass ältere, komorbide Patienten von einem Einsatz der Bendamustin-Kombination auf Grund des günstigeren Nebenwirkungsprofils profitieren. Dagegen sollte bei rasch progredientem Verlauf bzw. klinischem Verdacht auf eine Transformation weiterhin das R-CHOP-Regime bevorzugt werden.
 

Tab. 2: Randomisierte Studien zur Immunchemotherapie beim Follikulären Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; (R-)CVP=(Rituximab) Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; (R-)MCP=(Rituximab), Mitoxantron, Chlorambucil, Predisnon; CHVP= Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Prednison; IFN=Interferon.
Tab. 2: Randomisierte Studien zur Immunchemotherapie beim Follikulären Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; (R-)CVP=(Rituximab) Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; (R-)MCP=(Rituximab), Mitoxantron, Chlorambucil, Predisnon; CHVP= Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Prednison; IFN=Interferon.

 

Nach Erreichen einer Remission ist die Wirksamkeit einer Rituximab-Erhaltungstherapie in der Erstlinientherapie und beim rezidivierten FL belegt (16, 20). Bei therapienaiven Patienten führt eine zweimonatlich (im Rezidiv alle 3 Monate) über die Dauer von 2 Jahren durchgeführte Rituximab-Erhaltung zu einer signifikanten Verlängerung des PFS. Dabei scheinen Patienten unabhängig von Alter, Risikogruppe und Therapieergebnis der Induktionstherapie (PR versus CR) zu profitieren. Allerdings fand sich kein Unterschied im OS, der Verlauf nach einer längeren Nachbeobachtungszeit bleibt abzuwarten (16).

 

Neue Therapieansätze

Trotz der Fortschritte durch die Rituximab-basierte Immunchemotherapie ist das fortgeschrittene FL eine palliative Erkrankung. Gerade eine Anthrazyklin-haltige Therapie ist toxisch und kann die Lebensqualität der Patienten nachhaltig beeinträchtigen. Mehrere vielversprechende Substanzen mit teils innovativen Wirkmechanismen werden derzeit in klinischen Studien getestet oder sind bereits zugelassen.

Obinutuzumab ist ein sog. Typ-II-CD20-Antikörper. Durch das Erkennen eines anderen Epitops und die Glykosylierung des Fc-Teils zeichnet sich Obinutuzumab verglichen mit Rituximab durch eine gesteigerte direkte und antikörpervermittelte zelluläre Toxizität aus, verfügt jedoch über eine geringere komplementvermittelte Zytotoxizität. In einer Phase-I/II-Studie zeigten sich bei stark vorbehandelten FL-Patienten Ansprechraten von 55%. Etwa die Hälfte der Patienten waren Rituximab-refraktär (21). Hauptnebenwirkung dieser Substanz ist eine verglichen mit Rituximab stärker ausgeprägte Infusionsreaktion mit Fieber, Schüttelfrost und Hypotension. Diese ist durch langsames Eindosieren jedoch gut zu kontrollieren und meist auf den ersten Zyklus begrenzt. Die Wirksamkeit einer Kombination mit einer systemischen Chemotherapie wird derzeit in einer Primärtherapiestudie der GLSG geprüft.

Lenalidomid, eine beim Multiplen Myelom zugelassene und immunmodulatorisch wirksame Substanz, ist auch beim FL wirksam. In der Kombination mit Rituximab wurden in einer Phase-I/II-Studie 110 Patienten mit rezdiviertem niedrig malignen NHL mit 20 mg Lenalidomid (d1-21) und 375 mg/m2 Rituximab über 6 Zyklen therapiert (22). Von den 46 Patienten mit FL sprachen 98% der Patienten an, 87% erreichten eine CR oder CRu. Nach 22 Monaten Nachbeobachtungszeit war das geschätzte 2-Jahres-PFS 89%. Fast alle Patienten erreichten auch eine molekulare Remission und 93% eine metabolische Remission (PET). Diese Ergebnisse sind umso überzeugender, als dass 78% der Patienten ein mittleres bis hohes Risikoprofil mit einem FLIPI-Index von > 2 aufwiesen. Eine randomisierte Phase-II-Studie konnte diese Ergebnisse allerdings nur zum Teil bestätigen (23). In der Erstlinientherapie wird das Rituximab-Lenalidomid-Regime in einer Phase-III-Studie mit einer Immunchemotherapie verglichen.

Der Bruton-Tyrosinkinase(Btk)-Inhibitor Ibrutinib und der selektive PI3K-delta-Inhibitor Idelalisib greifen in den B-Zell-Rezeptor-Signalpfad ein. Für die Indikation „Follikuläres Lymphom“ ist derzeit nur Idelalisib in der Rezidivsituation zugelassen (24), jedoch sind beide Substanzen hoch aktiv: Idelalisib wurde bei Patienten mit doppelt refraktärem indolenten Lymhom untersucht, d.h. die Erkrankung war zuvor auf Rituximab sowie auf Alkylantien refraktär. In der Subgruppe der Patienten mit FL zeigte sich in der Monotherapie eine Gesamtansprechrate von 54% mit einem PFS von 11 Monaten (24). Beim rezidivierten FL zeigte eine Therapie mit Ibrutinib in einer Phase-II-Studie bei 6 von 11 Patienten ein Ansprechen (3 CR, 3 PR) mit einem medianen PFS von 13,4 Monaten (25). Für beide Substanzen werden Kombinationstherapien derzeit untersucht, Ergebnisse liegen momentan noch nicht vor.

BCL-2 ist bei Non-Hodgkin-Lymphomen überexprimiert. Venetoclax (ABT-199, GDC-0199) ist eine oral verfügbare Substanz, die BCL-2, aber im Gegensatz zu ihrer Vorgängersubstanz Navitoclax, nicht BCL-xL inhibiert. Durch die höhere Spezifität konnte die on-target-Nebenwirkung der über BCL-xL vermittelten Thrombozytopenie deutlich reduziert werden. In einer Phase-I-Studie induzierte die Substanz als Monotherapie bei 8 von 15 Patienten (53%) mit rezidiviertem NHL anhaltende Remissionen, darunter bei 6 von 6 Patienten mit MCL, 1 von 2 Patienten mit M. Waldenström und 1 von 2 Patienten mit diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom. Nach Todesfällen im Zusammenhang mit Tumorlyse-Syndromen wurde in Folgestudien eine vorsichtige Aufdosierung etabliert, unter der das Risiko einer signifikanten Tumorlyse deutlich reduziert werden konnte (26).

 

Therapie des Mantelzell-Lymphoms

 

Induktionstherapie

Anders als beim FL hat eine alleinige Radiotherapie auch in frühen Stadien im Allgemeinen keinen Stellenwert in der Therapie des MCL. Einen Überblick über mögliche Therapiestrategien gibt Tabelle 3. Eine Therapie ist bei den meisten Patienten unmittelbar indiziert und ist in Analogie zum FL eine CD20-basierte Immunchemotherapie (Tab. 4). Dabei zeigte eine Meta-Analyse auch eine Verlängerung des OS (17).

Tab. 3: Therapiestrategien beim Mantelzell-Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; R-FC= Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid; PBSCT=Allogene periphere Stammzelltransplantation.

Tab. 3: Therapiestrategien beim Mantelzell-Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; R-FC= Rituximab, Fludarabin, Cyclophosphamid; PBSCT=Allogene periphere Stammzelltransplantation.

Tab. 4: Immunchemotherapie bei neu diagnostiziertem Mantelzell-Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; (R-)CVP= (Rituximab) Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; (R-)MCP=(Rituximab), Mitoxantron, Chlorambucil, Predisnon; CHVP= Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Prednison, IFN=Interferon, ASCT=autologe Stammzelltransplantation.

Tab. 4: Immunchemotherapie bei neu diagnostiziertem Mantelzell-Lymphom. (R-)CHOP=(Rituximab) Cyclosphosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison; (R-)CVP= (Rituximab) Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison; (R-)MCP=(Rituximab), Mitoxantron, Chlorambucil, Predisnon; CHVP= Cyclophosphamid, Doxorubicin, Etoposid, Prednison, IFN=Interferon, ASCT=autologe Stammzelltransplantation.

 

Bei jungen Patienten ist aufgrund des aggressiven klinischen Verlaufs eine dosisintensivierte Therapie anzustreben. Dabei zeigt der Einsatz von hochdosiertem Cytarabin eine hohe Wirksamkeit. Durch die alternierende Gabe von R-CHOP und Cytarabin als wesentlicher Bestandteil des R-DHAP-Schemas konnte eine lang anhaltende Verbesserung des PFS und des OS erreicht werden. Dieses Regime ist daher als neuer Therapiestandard für jüngere Patienten anzusehen (27). Bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen, gibt es ermutigende Daten für die Kombination von Rituximab mit Bendamustin (18). In einer prospektiv randomisierten Studie des europäischen MCL-Netzwerkes war das R-FC-Schema (Rituximab/Fludarabin/Cyclophosphamid) dem klassischen R-CHOP-Regime bei älteren Patienten mit MCL allerdings unterlegen (28).

 

Konsolidierungstherapie

Die konsolidierende Hochdosistherapie mit konsekutiver Stammzellretransfusion wurde in mehreren Phase-II-Studien untersucht. Gegenüber einer Interferon-Erhaltungstherapie zeigte die autologe Stammzell-Transplantation in erster Remission ein signifikant verlängertes PFS mit einer 60%-igen Reduktion des Rezidivrisikos und in einer gepoolten Auswertung von Studiendaten sogar eine signifikante Verbesserung des OS unabhängig von der Gabe von Rituximab (29). Dagegen scheint die Effektivität einer Hochdosistherapie bei multipel vorbehandelten Patienten nur begrenzt zu sein, weshalb dieses Therapieverfahren daher schon in erster Remission als konsolidierendes Verfahren empfohlen wird.

In Analogie zu den Erfahrungen mit der Interferon-Erhaltungstherapie konnte nach effektiver initialer Tumorreduktion (R-FCM) das PFS durch eine Rituximab-Erhaltungstherapie nach 2 Jahren von 10% auf 45% deutlich verlängert werden (20). Die „MCL-elderly“-Studie des Europäischen MCL-Netzwerks zeigte, verglichen mit einer Interferon-Erhaltungstherapie, eine deutliche Steigerung des PFS (58% vs. 29% nach 4 Jahren; p=0,01) und eine signifikante Verlängerung des OS (28).

 

Neue Therapieansätze

Auch beim MCL ist der Btk-Inhibitor Ibrutinib hochwirksam. In einer Studie mit massiv vorbehandelten Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL ergab sich unter einer Monotherapie mit Ibrutinib in einer Dosierung von 560 mg tgl. eine Ansprechrate von fast 70%. Komplette Remissionen konnten bei 21% der Patienten erreicht werden. Das mediane PFS in dieser prognostisch hoch ungünstigen Kohorte betrug 13,9 Monate (30).

Der Proteasom-Inhibitor Bortezomib zeigte in mehreren Studien beim rezidivierten MCL Ansprechraten von ca. 40% (31). Aufgrund vielversprechender Ergebnisse, die eine Kombination mit Immunchemotherapie im Rezidiv erreichen konnte (32), werden zur Zeit in mehreren Studien solche multimodalen Therapien in der Erstlinientherapie geprüft. So erzielte z.B. die Kombination von R-CHOP mit Bortezomib in einer großen Phase-III-Studie Ansprechraten von 81% (CR 52%) und ein nahezu verdoppeltes medianes PFS von ca. 30 Monaten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie. Allerdings werden Grad-3/4-Thrombozytopenien in mehr als der Hälfte der Patienten beobachtet, ein Viertel der Patienten erhielt Thrombozytenkonzentrate (33).

Einen weiteren Therapieansatz stellen immunmodulatorische Substanzen dar. In der Monotherapie mit Lenalidomid lagen die Ansprechraten bei 30% mit jedoch nur relativ kurzem PFS (34, 35). Wichtig scheint dabei eine längere Therapiedauer zu sein. In einer Studie bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MCL zeigte sich eine Monotherapie mit Lenalidomid einer Monochemotherapie in Ansprechrate, PFS und OS überlegen (36). Auf dem Boden eines in-vitro-Synergismus wurde eine Rituximab-Lenalidomid-Kombination in der Primärtherapie getestet. Bei guter Verträglichkeit war die Ansprechrate beeindruckend. Im Rahmen der European-MCL-elderly-R2-Studie wird eine solche Rituximab-Lenalidomid-Erhaltungstherapie randomisiert geprüft.

 

Ausblick und Fazit, Zusammenfassung

Nachdem die Immunchemotherapie die Prognose des FL und des MCL entscheidend verbessern konnte, könnten neue therapeutische Optionen eine „chemotherapiefreie“ Therapie ermöglichen. Neue Antikörperkonstrukte und Tyrosinkinase-Inhibitoren, die in den B-Zell-Rezeptor-Signalweg eingreifen sowie der Bcl2-Inhibitor Venetoclax zeigen vielversprechende Ergebnisse in klinischen Studien. Ibrutinib ist für das rezidivierte/refraktäre MCL ebenso zugelassen wie Idelalisib im > 2. Rezidiv eines FL.

 

 

Dr. med. Till Seiler

Dr. med. Till Seiler

Medizinische Klinik und Poliklinik III
Klinikum der Universität München
Marchioninistr. 15
81377 München

Tel.: 089/4400 7-2202
Fax: 089/4400 7-2201
E-Mail: Till.Seiler@med.uni-muenchen.de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ABSTRACT



T. Seiler, M. Dreyling, Medizinische Klinik und Poliklinik III der Universität München

Antibody-based therapy is a well-established and integral element in the therapy of many hematologic malignancies and has revolutionized the therapeutic management of malignant lymphoma. Rituximab is the first licensed therapeutic antibody and targets CD20, a molecule expressed on the majority of B cell neoplasms. Second generation CD20 antibodies, immunmodulatory drugs, tyrosin kinase inhibitors targeting the B cell receptor signalling pathway and the bcl-2 inhibitor venetoclax are currently studied in clinical trials and will further improve therapy in indolent lymphoma. Thus, the current standard of care in lymphoma therapy will be changed and the current standard immunochemotherapy will be replaced by chemotherapy free therapeutic regimens.



Keywords: follicular lymphoma, mantle cell lymphoma, rituximab, obinutuzumab, ibrutinib, idelalisib, venetoclax

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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