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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. November 2013

Standard und Perspektiven in Diagnostik und Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms

In die Therapie des nicht resektablen/metastasierten malignen Melanoms ist in den letzten Jahren sehr viel Bewegung gekommen dank der Einführung neuer molekularer Substanzen und der zielgerichteten Immuntherapie. Auf einer interdisziplinären Fortbildungsveranstaltung am Klinikum der Universität München informierten Experten aus dem Fachbereich Dermatologie unter Vorsitz von Prof. Carola Berking, München, über aktuelle Standards und Perspektiven in der Diagnostik und Therapie dieser aggressiven Tumorerkrankung.

Das Risiko ein malignes Melanom zu entwickeln nimmt zu, und 5% der Männer und 4% der Frauen in Deutschland müssen damit rechnen, an diesem bösartigen Hautkrebs zu erkranken. Die Inzidenz ist in den letzten Jahren kontinuierlich gestiegen und steigt weiter an, allerdings bleibt die Mortalitätsrate auf einem Level. Wahrscheinlich ist dies ein Verdienst des Hautkrebs-Früherkennungsprogramms.

Die Heilungschancen sind mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 93% extrem hoch, betonte PD Dr. Michael Flaig, Leiter der dermatohistologischen Abteilung am Klinikum der Universität München Innenstadt. Eine sehr hohe Mortalitätsrate besteht im metastasierten Stadium.

Einen Durchbruch in der Therapie für Patienten in diesem nach wie vor unheilbaren Krankheitsstadium markiert die Zulassung des BRAF-V600-Inhibitors Vemurafenib (Zelboraf®) im Jahr 2012. Erst kürzlich (September 2013) folgte die europäische Zulassung des zweiten BRAF-V600-Inhibitors Dabrafenib (Tafinlar®).

Das BRAF-Gen ("proto-oncogene B-Raf" oder "v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1") kodiert für das Protein Serin/Threonin-Protein Kinase B-Raf. Dieses spielt eine Rolle bei der Regulation des MAPK/ERK-Signalwegs und beeinflusst Zellteilung und Differenzierung. Mutationen im BRAF-Gen können diesen Signalweg dauerhaft aktivieren.

BRAF-V600-Inhibitoren zeigen bisher beispiellos hohe Ansprechraten, und sie wirken innerhalb von wenigen Wochen, sagte Berking.

Vemurafenib ist das erste Medikament zur Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms, welches das Gesamtüberleben (OS) und das progressionsfreie Überleben (PFS) verlängert, eine hohe Ansprechrate zeigt und auch in schweren Stadien wirkt. In der Langzeitauswertung der Studie BRIM-3, die auf dem ASCO 2012 vorgestellt wurde, verlängerte der BRAF-Inhibitor im Vergleich zu dem Chemotherapeutikum Dacarbazin das PFS von 1,6 auf 6,9 Monate und das OS von 9,7 auf 13,6 Monate. 90% der Patienten mit BRAF-Mutation profitieren von Vemurafenib, am besten jene mit BRAF-V600E-Mutation, aber auch Patienten mit BRAF-V600K- und BRAF-V600R-Mutation können ansprechen.

Der zweite BRAF-Kinase-Inhibitor Dabrafenib hat im Mai 2013 die FDA-Zulassung und Anfang September 2013 die EMA-Zulassung erhalten zur Therapie von erwachsenen Patienten mit nicht resektablem oder metastasiertem malignen Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation. Berking wies darauf hin, dass Dabrafenib explizit an Patienten mit Hirnmetastasen untersucht wurde, die ein klares Ansprechen gezeigt haben.

Ein Problem der BRAF-Inhibitoren ist die Resistenzbildung, die nach Monaten auftritt. In zwei Drittel der Fälle kommt es dabei zur Reaktivierung des MEK-Kinasewegs. Eine Inhibition des MEK-Signalwegs mit dem MEK-Inhibitor Trametinib (Mekinist®), der im Mai 2013 eine FDA-Zulassung für nicht mit BRAF-Inhibitor-vorbehandelte Patienten mit metastasiertem Melanom bei Nachweis von BRAF-V600E/K-Mutation erhalten hat, liefert keine überzeugenden Ansprechraten nach Vorbehandlung mit BRAF-Inhibitor. Vielversprechend, so Berking, sei hingegen die Kombination von Dabrafenib und Trametinib, wodurch sich die mediane Dauer des Ansprechens von 5,6 Monaten unter Dabrafenib auf 10,5 Monate unter der Kombination erhöht.

Von einem MEK-Inhibitor profitieren sowohl Patienten mit BRAF- als auch jene mit NRAS-Mutation, was für den MEK162-Inhibitor (Novartis) erstmals gezeigt werden konnte (1). Ein weiterer sinnvoller Ansatz zur Überwindung von Resistenzen ist die Inhibition des PI3-Kinase/AKT-Wegs. Auch hierzu gibt es erste Studien, sagte Berking.

Die zweite Schiene in der Therapie des nicht resektablen/metastasierten malignen Melanoms ist die gezielte Immuntherapie durch die Blockade von CTLA4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4) mit Ipilimumab (Yervoy®) oder die PD-1-Blockade mit Nivolumab.

Ipilimumab zeigt eine Langzeitwirkung über Jahre und kommt zum Einsatz bei Patienten mit BRAF-Wildtyp und bei Patienten, die eine BRAF- oder NRAS-Mutation mit niedriger Tumorlast aufweisen, so Berking. Die Langzeitnachbeobachtung aus der Phase-III-Studie CA184-024, in die nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom eingeschlossen waren, ergab, dass die Behandlung mit Ipilimumab plus Dacarbacin zu einer 4-Jahres-Überlebensrate von 19% führte; unter Dacarbazin-Monotherapie betrug die Rate nur 9,6%.

Die Wertigkeit von Kombinationstherapien ist noch offen, so Berking. Ein vielversprechender Ansatz ist die PD-1-Blockade in Kombination mit Ipilimumab. Eine erste klinische Studie zur Bewertung von Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination der beiden Immun-Checkpoint-Inhibitoren Ipilimumab und Nivolumab wurde auf dem ASCO 2013 vorgestellt. Ein weiterer PD-1-Rezeptorinhibitor ist Lambrolizumab (MSD), der bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom innerhalb von 12 Wochen zu einer starken Reduktion der Tumorlast von mehr als 80% bei 31% der Patienten geführt hat (2).

Mutationsanalyse


Voraussetzung für die Behandlung mit den neuen Medikamenten ist eine Mutationsanalyse. Eine BRAF-Mutation weisen 40-50% der Patienten mit metastasiertem malignen Melanom auf. Häufig zeigt sich eine BRAF-Mutation aber auch in gutartigen melanozytären Nävi, ohne dass diese zu einer Entartung führen würde, ergänzte Flaig.

Der Nachweis der BRAF-Mutation kann mittels Pyrosequencing erfolgen, das nicht mehr auf der Detektion von Fluoreszenzsignalen von eingebauten Stop-Nukleotiden beruht wie beim Verfahren nach Sanger, sondern auf messbarer Lichtemission, wenn das jeweils passende Nukleotid in die DNA eingebaut wird. Das Pyrosequencing ist laut Flaig schneller, einfacher und kosteneffizienter.

Falls BRAF nicht mutiert ist, folgt die Suche nach der NRAS-Mutation, die 15-25% der Patienten aufweisen. Patienten mit NRAS-Mutation profitieren von einer Therapie mit einem MEK-Inhibitor (z.B. MEK162), der den nachfolgenden Signalweg hemmt. Des Weiteren sollte je nach Melanom-Subtyp noch eine KIT-Mutation ausgeschlossen werden, da bei Patienten mit dieser Mutation Imatinib oder andere c-Kit-Inhibitoren wie Nilotinib wirken können. Bei Schleimhaut- und akralen Melanomen liegt die Chance einer KIT-Mutation bei 10-15%, bei Patienten mit Melanomen in chronisch sonnenexponierten Arealen finden sich KIT-Mutationen in etwa 2-5%.

Nebenwirkungen der BRAF- und MEK-Inhibitoren

Die Nebenwirkungen der BRAF- und MEK-Inhibitoren sind zwar überschaubar, doch es ist wichtig, sie zu kennen und zu erkennen, sagte Dr. Katharina Kilian, München. Vemurafenib verursacht nur wenige Nebenwirkungen von Grad 4, jedoch entwickeln fast alle Patienten (98%) irgendeine Arzneimittelreaktion. Sehr häufig bekommen die Patienten Gelenkschmerzen, die aber gut auf NSAR ansprechen. Bei 40% der Patienten tritt eine Photosensitivität auf, diese kann alle Hauttypen gleichermaßen betreffen. Exantheme, die mit topischen Glukokortikoiden und in ausgeprägteren Fällen mit oralen Glukokortikoiden behandelt werden, entwickeln etwa 40% der Patienten. Mit einem Hand-Fuß-Syndrom müssen 10-20% der Patienten rechnen, bei etwa einem Drittel kommt es zu einer Keratinozytenproliferation. Eine schwerwiegende Nebenwirkung ist das DRESS-Syndrom (Drug reaction with eosinophilic and systemic symptoms) mit Fieber, Lymphadenopathie, Hepato- und Nephropathie. In solchen Fällen muss das Medikament abgesetzt werden. Als weitere Nebenwirkungen können Leberenzymerhöhung, Fatigue, Gewichtsabnahme, Haarausfall, Uveitis und QT-Verlängerung vorkommen.

Dabrafenib besitzt ein ähnliches Nebenwirkungsspektrum wie Vemurafenib, scheint aber weniger Photosensitivität und epitheliale Hautveränderungen hervorzurufen, bemerkte Kilian. Allerdings entwickelt fast ein Drittel der Patienten in den ersten Therapiewochen Fieberschübe. Kilian riet in diesen Fällen zu einer symptomatischen Therapie oder Therapiepause, bis das Fieber wieder gesunken ist.

Zu den Nebenwirkungen der MEK-Inhibitoren (z.B. Trametinib, Selumetinib) zählen papulo-pustulöse Exantheme, CK-Erhöhung (cave Rhabdomyolyse), periphere Ödeme sowie okuläre Nebenwirkungen. Kilian wies darauf hin, dass regelmäßige Untersuchungen beim Augenarzt notwendig sind, da die okulären Nebenwirkungen zunächst symptomlos sind.

Der CTLA4-Antikörper Ipilimumab birgt die Gefahr von unerwünschten Autoimmunreaktionen. Ein Exanthem entwickeln 47-68% der Patienten und 44% eine Colitis - davon 18% in schwerer Ausprägung. Symptome sind Diarrhoe, Veränderung der Stuhlfrequenz sowie Blut- oder Schleimauflagerungen. Wichtig ist hier eine frühzeitige immunsuppressive Therapie mit Glukokortikosteroiden. Selten, aber durchaus vorkommen können außerdem Autoimmunhepatitis oder eine Hypophysitis mit der Folge einer Hypophysenvorderlappeninsuffizienz. Letzteres tritt in der späteren Behandlungsphase auf und kann anfangs leicht übersehen werden.

Neue S3-Leitlinie

Seit Februar 2013 gibt es eine neue S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des malignen Melanoms, deren wichtigste Punkte und Änderungen PD Dr. Tanja Maier, München, vorstellte. Die S3-Leitlinie gründet sich auf der AJCC 2009 Melanoma Staging Database mit über 30.000 Patienten in den Stadien I-III und fast 8.000 Patienten des Stadiums IV. Hauptparameter für die Risikoeinteilung bleibt die Tumordicke. Neu eingeführt wird die Mitoserate pro mm2 bei einer Tumordicke bis zu 1 mm, welche die histologische Stadieneinteilung nach Eindringtiefe (nach Clark) ersetzt. Als Konsequenz daraus muss die Bestimmung der Mitoserate routinemäßig vorgenommen werden. Allerdings gibt es keine einheitlichen Bestimmungskriterien, sagte Maier. Zu diskutieren bleibt, ob zukünftig der Sentinelnode (SLN) auch bei Patienten mit dünnen Melanomen (1 mm) und ≥ 1 Mitose/mm2 durchgeführt werden soll und ob für diese Patienten schon eine adjuvante Therapie indiziert ist. Eine Lymphadenektomie wird auch bei nur einer Tumorzelle im SLN empfohlen, da bereits eine Tumorzelle als Mikrometastase gilt. Konsequenz daraus ist, dass in Zukunft mehr Patienten dem schon sehr heterogenen Stadium III zugeordnet und mehr Lymphadenektomien durchgeführt werden.

as

ASPO: Aktuelle Standards und Perspektiven in der Diagnostik und Therapie des Malignes Melanoms. Klinikum Großhadern, 11.09.2013

Literaturhinweise:
(1) Ascierto PA, et al. Lancet Oncol. 2013; 14(3): 249-56.
(2) Hamid O, et al. N Engl J Med 2013; 369:134-144.

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