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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. August 2003

Stammzelltransplantation

Stammzelltransplantation bei akuten und chronischen Leukämien – aktuelle Entwicklungen

Prof. Dr. Ernst Holler, PD Dr. Albrecht Reichle, Dr. Joachim Hahn, Prof. Dr. Reinhard Andreesen, Regensburg

Die Transplantation gesunder hämatopoetischer Stammzellen (SZ) im Anschluss an eine hochdosierte, myeloablative Strahlen- und/oder Chemotherapie ist seit ihrer breiten Einführung (1) eine wichtige Säule in der Behandlung akuter Leukämien gewesen: Grundsätzlich unterscheidet man je nach Herkunft der transplantierten Stammzellen die autologe Stammzelltransplantation (SZT), bei der in Remission gewonnene patienteneigene und kryokonservierte Stammzellen angewandt werden, von der allogenen SZT, bei der hämatopoetische Vorläuferzellen eines gesunden HLA-identischen Familienspenders oder in den Haupt-HLA-Merkmalen übereinstimmenden Fremdspenders („Matched unrelated donor“, MUD) eingesetzt werden.Während bis in die frühen 90er Jahre hämatopoetische SZ überwiegend direkt aus dem Knochenmark durch multiple Aspirationen aus dem Beckenkamm in Vollnarkose gewonnen wurde, ermöglichte der Einsatz von Wachstumsfaktoren der Blutbildung (G-CSF) die Mobilisierung von SZ aus dem Knochenmark in das periphere Blut (PBSZ), aus dem sie über eine Zellwäsche, eine Leukapherese, ohne große Belastung des Spenders gesammelt werden können.
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In Europa wurden im Jahr 2000 96% der 12.700 autologen SZT mit Blutstammzellen und nur 4% mit Knochenmark durchgeführt, auch bei den mehr als 6.000 allogenen SZTs nimmt die Gabe von Blutstammzellen kontinuierlich zu (im Jahr 2000: HLA-idente Geschwister: 57% PBSZT; MUD: 37% PBSZT) (2).
Im Bereich der allogenen, unverwandten Transplantation kann heute auf Grund der Zahl von weltweit mehr als 8 Millionen gemeldeten freiwilligen Spendern für ca 70-80% der Patienten ein weitgehend passender Spender gefunden werden. Darüber hinaus stellt der Einsatz von Nabelschnurblut im Einzelfall v.a. bei jüngeren Patienten eine weitere Möglichkeit der SZT dar (3,4.)

Therapieprinzipien und aktuelle Entwicklungen
Bei akuten Leukämien werden SZT in der Regel erst nach Erreichen einer Remission durch vorhergehende Induktions- und Konsolidierungschemotherapie durchgeführt. Ziel der Hochdosistherapie vor der SZT ist die weitgehende Elimination residueller Leukämiezellen. Die irreversible Knochenmarksuppression muss dann durch die Blutbildung aus im Anschluss transplantierte Stammzellen ersetzt werden (Stammzellersatz). Während bei der autologen SZT nach Regeneration der Blutbildung innerhalb weniger Wochen bis Monate eine weitgehende Normalisierung des patienteneigenen Immunsystems eintritt, kommt bei der allogenen Transplantation neben dem Stammzellersatz die vollständige Rekonstitution des Immunsystems durch reife und neu produzierte Immunzellen des Spenders zum Tragen.
Daraus resultieren einerseits wesentlich länger anhaltende und v.a. im ersten Halbjahr zu viralen und Pilz-Infektionen prädisponierende Defekte der T- und B-Lymphozyten, aber auch die für die allogene Transplantation so entscheidende immunologische Auseinandersetzung zwischen Spender und Empfänger. Werden die Empfängerzellen durch Spender-T-Lymphozyten als fremd erkannt, entsteht daraus in den ersten Monaten nach Transplantation die potentiell (bei 15 bis 40% der allogen transplantierten Patienten) lebensbedrohliche akute Graft-versus-Host Erkrankung (GvHD) mit schweren Entzündungsreaktionen an Haut, Darm und Leber oder aber auch eine langanhaltende, eventuell chronisch beeinträchtigende und Autoimmunerkrankungen ähnelnde chronische GvHD. 0
Schon früh wurde aber klar, dass sich gerade diese Immunreaktion auch gegen restliche Leukämiezellen richten kann, so dass Patienten mit GvHD wesentlich besser gegen Rückfälle geschützt sind (5). Diese Graft-versus-Leukämie-(GvL)-Reaktion wurde dann auch eindrucksvoll durch die erfolgreiche Behandlung von Leukämierückfällen nach Transplantation mit ausschließlicher Spender-Lymphozyten-Transfusion belegt (6,7).
Aus diesem Dilemma der allogenen SZT (Abb. 1) erklären sich viele für das Verständnis des Einsatzes der SZT bei Leukämien geltende Regeln. So ist bei der autologen Transplantation die bestmögliche Leukämiefreiheit der Stammzellen Voraussetzung für die Durchführbarkeit, wegen der fehlenden protektiven GvL-Reaktion aber selbst dann die Rückfallrate höher als bei allogener Transplantation.
Bei der allogenen Transplantation wird der gegen den Rückfall protektive GvL-Effekt mit höherer Mortalität und Morbidität durch die GvH-Reaktion erkauft. Aus diesem Grunde wird heute bei allen Leukämien die Indikation zu den jeweiligen Transplantationsverfahren an das individuelle Rückfallrisiko adaptiert gestellt, wobei hierzu vor allem zytogenetische und molekularbiologische Marker, aber auch der individuelle Verlauf unter der primären Chemotherapie herangezogen werden.
Grundsätzlich haben neben dem zunehmenden Einsatz der Blutstammzellen zwei Entwicklungen dazu geführt, dass nicht nur autologe, sondern auch allogene SZT unabhängig von der Art des Spenders heute bis zu einem Alter von 60 bis 65 Jahren durchgeführt werden können: Die Gleichwertigkeit von Familienspender und Fremdspender wurde durch die verbesserte Spenderauswahl auf Grund heute ausschließlich auf molekularbiologischen Methoden basierender HLA-Typisierung sowie durch verbesserte Strategien der prophylaktischen Immunsuppression bei der MUD-SZT erreicht. Die Tatsache, dass der GvL-Effekt für die Langzeitkontrolle der Leukämie eine stärkere Bedeutung hat als die Intensität der SZT vorausgehenden Hochdosistherapie, erlaubte die Entwicklung von Verfahren der allogenen SZT nach reduzierter Konditionierung (Reduced intensity conditioning, RIC) und damit die Senkung der Akuttoxizität auf ein Maß, das auch von älteren Patienten toleriert werden kann (8,9). 1

Transplantationsstrategien bei AML und ALL
Da bei der AML und ALL nach ausschließlicher konventioneller Induktions- und Konsolidierungs-Chemotherapie in Abhängigkeit von biologischen Risikofaktoren mit einer Rückfallrate von 20-85% gerechnet werden muss, ist die Postremissionstherapie durch Erhaltungstherapie oder ein Verfahren der SZT heute etablierter Standard. Während bei der AML weitgehend Einigkeit besteht, dass bei Patienten mit niedrigem Risiko (Promyelozyten Leukämie, bestimmte Unterformen der AML mit Translokation) (8,21) die mit höherem Risiko behaftete allogene SZT nur bei einem Rezidiv durchgeführt werden sollte, ist die Datenlage bei Patienten mit Standardrisiko und Hochrisikozytogenetik eindeutig so, dass die allogene Transplantation in erster Remission das Rezidivrisiko senkt und in den meisten Studien auch das Gesamtüberleben verbesserte (10,11) (Tabelle 1).
Die autologe SZT wird bei akuten Leukämien heute ausschließlich mit PBSZ durchgeführt und stellte in einigen Studien eine günstigere Alternative gegenüber der ausschließlichen Chemotherapie dar, wenn keine allogene SZT indiziert oder möglich war. Neben der initalen Zytogenetik ist der Verlauf unter Induktionstherapie (die Geschwindigkeit, mit der eine Remission erreicht wird) ein weiteres Kriterium für oder gegen eine frühe allogene Transplantation. Bei Rückfällen ist die Indikation zur allogenen Transplantation unumstritten, bei späten Rezidiven kann auch die autologe PBSZT Langzeitremissionen erreichen.
Problematisch ist heute bei der AML vor allem die Untergruppe der Patienten, die auf Grund eines komplexen Karyotyps einen äußerst ungünstigen Verlauf haben und bei denen unter verschiedensten Formen der Induktionstherapie nur selten komplette Remissionen erreicht werden. Diese Gruppe nimmt mit dem Alter des Patienten zu und wird deshalb gerade bei Erhöhung der Altersgrenze heute häufiger zur Transplantation vorgestellt. Wird hier die allogene Transplantation nach wiederholten Induktionstherapien als letzte Maßnahme eingesetzt, so muss auf Grund hoher Resistenzen der Leukämiezellen auch nach Transplantation mit einer hohen Rückfallrate gerechnet werden.
Einen möglichen Ausweg stellen hier frühe allogene Transplantationsverfahren dar, die unmittelbar in der Aplasie nach erster oder zweiter Induktionstherapie die allogene Transplantation nach reduzierter Konditionierung anschließen (12,13) oder aber der Einsatz neuer, zusätzlicher Konditionierungsprinzipien wie die Radioimmunotherapie mit Radionuklid-gekoppelten Antikörpern gegen myeloische Antigene (14).
Grundsätzlich gelten die Aussagen zur AML auch für die sekundären AMLs, die aus myelodysplastischen Syndromen (MDS) hervorgehen, und frühen Stadien des MDS, wenn gleich dort auf Grund der hohen Toxizität der allogenen Transplantation und der hohen Rezidivrate bei fortgeschrittenen Stadien der Vergleich zwischen Patienten mit Spender und ohne Spender keine eindeutige Überlegenheit bestimmter Therapieverfahren ergab (15,16).
Bei der ALL gilt die Philadelphia-Chromosom positive ALL als höchste Risikogruppe (17). Diese Patienten sowie Hochrisikopatienten, die aus der initalen Leukozytenzahl oder dem Verlauf definiert werden, sollen in der ersten Remission allogen transplantiert werden. Gerade bei der ALL wird die Problematik der Assoziation zwischen Heilungsrate und GvL-Reaktion deutlich, da überwiegend Patienten mit stärkeren und vor allem chronischen GvH-Reaktionen niedrige Rezidivraten erreichen. Möglicherweise führt bei der ALL auch der gezielte Einsatz der Fremdspendertransplantion, die eine höhere Potenz der immunologischen Aktivierung mit sich bringt, zur Verbesserung der Heilungsraten.

CML – Wandel der Indikation in der Imatinib-Aera
Mit der Einführung des selektiven Tyrosinkinase-Inhibitors Imatinib (Glivec®) in die CML-Behandlung musste bei der CML die bis dorthin sehr eindeutige Empfehlung zugunsten einer frühen allogenen Transplantation erneut revidiert werden. Der Möglichkeit, bei der allogenen Transplantation Langzeitremissionen bei ca. 70-90% der Patienten zu erreichen (allerdings unter in Kaufnahme einer Mortalität von 10-30% und einer nicht unbeträchtlichen Morbidität bei den überlebenden Patienten), stehen heute die sehr hohen zytogenetischen Remissionsraten unter Imatinib gegenüber, die bei der Mehrzahl der Patienten einen stabilen Verlauf über viele Jahre erwarten lassen(18).
Obwohl der Langzeitvergleich zwischen Imatinib und der allogenen SZT erst in 5 bis 10 Jahren beantwortet werden kann, wird heute die Indikation zur primären allogenen Transplantation nur bei Patienten mit Hochriskokriterien bei Diagnosestellung (ca. 10% der Patienten) und sehr jungen Patienten mit günstigem Transplantationsrisiko gesehen (19,20). Bei allen anderen Patienten wird die allogene Transplantation bei Imatinibversagen eingesetzt, d.h. wenn es unter Imatinib zur zytogenetischen Progression kommt. Nur durch diese strengen Kriterien kann ermöglicht werden, dass auch bei Imatinib-Versagen Patienten mit CML in einem günstigen Stadium zur allogenen SZT kommen und so der gerade bei der frühen CML sehr potente GvL-Effekt ausgenutzt werden kann (21).

Osteomyelofibrosen als neue Indikation
Neben der CML galten andere myeloproliferative Syndrome (MPS), vor allem primäre und sekundäre Osteomyelofibrosen und Osteomyelosklerosen lange als kaum kurativ behandelbare hämatologische Neoplasien. Erste Ansätze zum allogenen Stammzellersatz zeigten aber, dass auch diese Erkrankungen effektiv auf einen Graft-versus-Myelofibrose-Effekt ansprechen können (22). Durch den Einsatz dosisreduzierter Konditionierung können heute allogene Transplantationen mit akzeptabler Toxizität durchgeführt werden, die über Monate bis Jahre zum allmählichen Verschwinden der Myelofibrose und zur vollständigen hämatologischen Rekonstitution führen (23). Von den bisher am Klinikum der Universität Regensburg allogen von Familien- und Fremdspendern transplantierten 10 Patienten überleben derzeit 9, bei 7/8 beurteilbaren Patienten mit kompletter Rückbildung des MPS.

CLL – kurative Transplantationsstrategien bei jüngeren Patienten
Auch die CLL galt lange Zeit als palliativ zu behandelnde Erkrankung, bei der Leukozyten- und vor allem Symptomkontrolle ganz im Vordergund standen. Mit der Einführung von Fludarabin und entsprechenden Kombinationstherapien können heute partielle und komplette Remissionen erzielt werden, die daran denken lassen, ähnlich wie beim Plasmozytom autologe, weitgehend leukämiefreie Stammzellen zu gewinnen und diese zur Hochdosistherapie mit autologer SZT einzusetzen.
Erste Studien in Deutschland und innnerhalb der European Group of Blood and Bone Marrow Transplanation (EBMT) geben hier Remissionen über mehrere Jahre bei bis zu 50% der Patienten (24 25) an. Darüberhinaus besteht kein Zweifel, dass gerade CLL-Zellen empfindlich und langanhaltend auf die Induktion einer GvL-Reaktion reagieren und damit die CLL durch allogene SZT geheilt werden kann (25,26). Erste Studien zur RIC-SZT bei CLL Patienten lassen eine Senkung der transplantations-assoziierten Mortalität auf 15% bei erhaltener Leukämiekontrolle erwarten (27), so dass heute auch bei jüngeren CLL-Patienten mit Hochrisikokonstellation v.a. bei Rezidiven nach primärer Fludarabinhaltiger Therapie die Option der allogenen SZT diskutiert und in aktuelle Studienkonzepte integriert wird.

Ausblick
Auch wenn die modifizierten Transplantationsstrategien wie die allogene SZT nach dosisreduzierter Konditionierung die Akuttoxizität senken und die Altergrenze erhöhen lassen, stellen die Restmortalität und vor allem auch Morbidität durch Immundefizienz und Infektionen sowie die chronische GvHD weiterhin bisher ungelöste und belastende Probleme bei diesem Therapieverfahren dar. Transplantationsstrategien, die eine bessere Trennung zwischen GvHD und GvL ermöglichen, müssen hier dringend fortentwickelt werden: Risikoadaptierte Strategien der GvHD-Prophylaxe durch verbesserte Prädiktion der GvHD bei HLA-Identität, Einsatz spezifischer Zellkomponenten wie regulierender T-Zell-Subpopulationen oder antigenspezifischer T-Zellen an Stelle des schlecht dosierbaren Gemischs aus Stamm- und Immunzellen sind hier aktuell erforschte und bald auch in klinische Erprobung gehende Lösungsansätze. Gleichzeitig müssen aber auch auf Grund der extrem unterschiedlichen Empfindlichkeit einzelner Leukämie-Subtypen gegenüber dem GvL-Effekt die Ursachen für diese „Resistenz” und daraus resultierend Ansätze zur Modulation untersucht werden. Eine bessere Kenntnis der molekularen Veränderungen bei einzelnen Subtypen der Leukämie sollte in Zukunft auch die Gruppe von Patienten identifizieren helfen, die dauerhaft von autologen Transplantationsverfahren profitieren. Bis zur weiteren Verbesserung der Transplantationsergebnisse ist aber die wichtigste Maßnahme die rechtzeitige und frühe Vorstellung eines potentiell durch ein Verfahren der Transplantation heilbaren Patienten bei Hämatologen und Transplantationszentren, um den auf individueller Risikoabwägung basierenden optimalen Behandlungsweg für den Patienten zu definieren. 2
Quelle: Literatur:

Reference List

(1) Thomas ED, Storb R, Clift RA et al. Bone-marrow transplantation (second of two parts). N Engl J Med. 1975;292:895-902.
(2) Gratwohl A, Baldomero H, Passweg J et al. Hematopoietic stem cell transplantation for hematological malignancies in Europe. Leukemia. 2003;17:941-959.
(3) Gluckman E. Current status of umbilical cord blood hematopoietic stem cell transplantation. Exp Hematol. 2000;28:1197-1205.
(4) Sanz MA, Sanz GF. Unrelated donor umbilical cord blood transplantation in adults. Leukemia. 2002;16:1984-1991.
(5) Weiden PL, Flournoy N, Thomas ED et al. Antileukemic effect of graft-versus-host disease in human recipients of allogeneic-marrow grafts. N Engl J Med. 1979;300:1068-1073.
(6) Kolb HJ, Mittermuller J, Clemm C et al. Donor leukocyte transfusions for treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in marrow transplant patients. Blood. 1990;76:2462-2465.
(7) Kolb HJ, Holler E. Adoptive immunotherapy with donor lymphocyte transfusions. Curr Opin Oncol. 1997;9:139-145.
(8) McSweeney PA, Niederwieser D, Shizuru JA et al. Hematopoietic cell transplantation in older patients with hematologic malignancies: replacing high-dose cytotoxic therapy with graft-versus-tumor effects. Blood. 2001;97:3390-3400.
(9) Slavin S, Nagler A, Naparstek E et al. Nonmyeloablative stem cell transplantation and cell therapy as an alternative to conventional bone marrow transplantation with lethal cytoreduction for the treatment of malignant and nonmalignant hematologic diseases. Blood. 1998;91:756-763.
(10) Burnett AK, Wheatley K, Goldstone AH et al. The value of allogeneic bone marrow transplant in patients with acute myeloid leukaemia at differing risk of relapse: results of the UK MRC AML 10 trial. Br J Haematol. 2002;118:385-400.
(11) Suciu S, Mandelli F, De Witte T et al. Allogeneic compared to autologous stem cell transplantation in the treatment of patients < 46 years old with acute myeloid leukemia (AML) in first complete remission (CR1): an intention to treat analysis of the EORTC/GIMEMA AML-10 trial. Blood. 2003.
(12) Platzbecker U, Thiede C, Freiberg-Richter J et al. Early allogeneic blood stem cell transplantation after modified conditioning therapy during marrow aplasia: stable remission in high-risk acute myeloid leukemia. Bone Marrow Transplant. 2001;27:543-546.
(13) Schmid C, Weisser M, Ledderose G et al. [Dose-reduced conditioning before allogeneic stem cell transplantation: principles, clinical protocols and preliminary results]. Dtsch Med Wochenschr. 2002;127:2186-2192.
(14) Bunjes D, Buchmann I, Duncker C et al. Rhenium 188-labeled anti-CD66 (a, b, c, e) monoclonal antibody to intensify the conditioning regimen prior to stem cell transplantation for patients with high-risk acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome: results of a phase I-II study. Blood. 2001;98:565-572.
(15) De Witte T, Oosterveld M, Span B, Muus P, Schattenberg A. Stem cell transplantation for leukemias following myelodysplastic syndromes or secondary to cytotoxic therapy. Rev Clin Exp Hematol. 2002;6:72-85.
(16) Oosterveld M, Suciu S, Verhoef G et al. The presence of an HLA-identical sibling donor has no impact on outcome of patients with high-risk MDS or secondary AML (sAML) treated with intensive chemotherapy followed by transplantation: results of a prospective study of the EORTC, EBMT, SAKK and GIMEMA Leukemia Groups (EORTC study 06921). Leukemia. 2003;17:859-868.
(17) Dombret H, Gabert J, Boiron JM et al. Outcome of treatment in adults with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia--results of the prospective multicenter LALA-94 trial. Blood. 2002;100:2357-2366.
(18) O'brien SG, Guilhot F, Larson RA et al. Imatinib compared with interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;348:994-1004.
(19) Goldman JM. Therapeutic strategies for chronic myeloid leukemia in the chronic (stable) phase. Semin Hematol. 2003;40:10-17.
(20) Hehlmann R. Current CML therapy: progress and dilemma. Leukemia. 2003;17:1010-1012.
(21) Molldrem JJ, Lee PP, Kant S et al. Chronic myelogenous leukemia shapes host immunity by selective deletion of high-avidity leukemia-specific T cells. J Clin Invest. 2003;111:639-647.
(22) Deeg HJ, Guardiola P. Allogeneic hemopoietic stem cell transplantation in patients with myelodysplastic syndrome or myelofibrosis. Int J Hematol. 2002;76 Suppl 2:29-34.
(23) Hessling J, Kroger N, Werner M et al. Dose-reduced conditioning regimen followed by allogeneic stem cell transplantation in patients with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol. 2002;119:769-772.
(24) Dreger P, Viehmann K, von Neuhoff N et al. Autografting of highly purified peripheral blood progenitor cells following myeloablative therapy in patients with lymphoma: a prospective study of the long-term effects on tumor eradication, reconstitution of hematopoiesis and immune recovery. Bone Marrow Transplant. 1999;24:153-161.
(25) Dreger P, Michallet M, Schmitz N. Stem-cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia: the 1999 perspective. Ann Oncol. 2000;11 Suppl 1:49-53.
(26) Khouri IF, Keating MJ, Saliba RM, Champlin RE. Long-term follow-up of patients with CLL treated with allogeneic hematopoietic transplantation. Cytotherapy. 2002;4:217-221.
(27) Schetelig J, Thiede C, Bornhauser M et al. Reduced non-relapse mortality after reduced intensity conditioning in advanced chronic lymphocytic leukemia. Ann Hematol. 2002;81 Suppl 2:S47-S48.
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