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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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30. September 2014

Therapie metastasierter Weichteilsarkome

Single-Center-Experience - Anwendungserfahrungen mit Trabectedin in der Langzeittherapie

G. Egerer1, T. Weber2, T. Schmitt1, L. Bothe3, 1Medizinische Universitätsklinik Heidelberg, Medizinische Klinik V, 2Medizinische Universitätsklinik Heidelberg, Radiologische Kl

Weichteilsarkome haben eine Inzidenz von 2-3/100.000 pro Jahr und machen damit einen Anteil von etwa 1% aller Tumorerkrankungen aus. Die erfolgreiche Behandlung von Weichteilsarkomen setzt bereits primär ein multimodales Therapiekonzept voraus, welches neben operativen Verfahren auch die Strahlen- und Chemotherapie in Abhängigkeit vom Tumorstadium einbezieht. Aufgrund der Seltenheit der Entität und der notwendigen interdisziplinären Zusammenarbeit ist die Behandlung oder Kooperation mit einem großen Sarkomzentrum von großer prognostischer Bedeutung für die Patienten. Der vorliegende Artikel gibt Behandlungserfahrungen mit dem für die Zweitlinientherapie der Weichteilsarkome zugelassenen Trabectedin (Yondelis®) anhand von 10 Patientenfällen aus dem Universitätsklinikum Heidelberg wieder.

Weichteilsarkome bzw. Tumoren des mesenchymalen Gewebes gehören europaweit mit jährlich etwa 11.000 Neudiagnosen bei Erwachsenen zu den seltenen malignen Erkrankungen. Etwa die Hälfte der Betroffenen entwickelt Fernmetastasen, häufig in der Lunge, seltener in Knochen und Leber. Die mediane Überlebenszeit beträgt bei Patienten mit Metastasen 8 bis 10 Monate (1-3). Bei schlecht differenzierten Tumoren im Stadium IV liegt die 5-Jahres-Überlebensrate bei etwa 10% (4). Etwa 50 verschiedene Subtypen werden mittlerweile beim Weichteilsarkom unterschieden, bei den vier häufigsten handelt es sich um Liposarkome (19%), Fibrosarkome (18%), maligne fibröse Histiozytome (11%) und Leiomyosarkome (7%) (5). Die malignen fibrösen Histiozytome (MFH) finden sich in der WHO-Klassifikation von 2002 in der Gruppe der pleomorphen Sarkome wieder (6). Die häufigsten Lokalisationsorte sind die Extremitäten (60%), gefolgt von retro-/intraperitonealen Sarkomen einschließlich GIST (20-35%) und Sarkomen im Bereich des Stamms und Kopf-Halses (15-20%) (7).

Eine optimale Therapie erfordert die interdisziplinäre Zusammenarbeit bereits ab Diagnosestellung, möglichst in einem mit Sarkomtherapie erfahrenen Zentrum. Dies kann die Prognose der Patienten deutlich verbessern (8-10).

Die Operation ist der einzige kurative Behandlungsansatz. Die Systemtherapie ist der Standard bei lokal fortgeschrittenen, inoperablen und vor allem bei metastasierten Weichteilsarkomen. Anthrazykline, meist Doxorubicin, seltener Epirubicin sequenziell oder in Kombination mit dem Alkylanz Ifosfamid sind in der Regel Therapie der Wahl in der Erstlinie. Die Ansprechrate liegt unter Monotherapie bei 20%, kombiniert man beide Substanzen, so steigt die Ansprechrate auf Werte zwischen 40 und 50% mit einer signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) (7-8 Monate versus 5 Monate bei Monotherapie). Jedoch wird dies mit erhöhten Toxizitäten erkauft. Das Gesamtüberleben liegt sowohl bei Mono- als auch Kombinationstherapie bei maximal 1-2 Jahren und unterscheidet sich nicht signifikant voneinander (11-15). Dacarbazin, Gemcitabin und Taxane (Paclitaxel, Docetaxel) werden als wenig wirksam bewertet, können aber allein oder in Kombinationen eingesetzt werden (16).

Für die Zweit- und Drittlinientherapie ist seit 2007 Trabectedin zugelassen. Das Zytostatikum kann bei Patienten mit Anthrazyklin- und Ifosfamid-Vorbehandlung eingesetzt werden bzw., wenn eine der beiden Substanzen nicht indiziert ist (7).

Studienlage Trabectedin

Trabectedin bindet im Zellkern an die kleine Furche der DNA-Helix (minor groove) und beeinflusst dadurch die Zellteilung, die genetischen Transkriptionsprozesse und den DNA-Reparaturmechanismus. Darüber hinaus wurde auch eine antiinflammatorische und antiangiogene Wirkung von Trabectedin nachgewiesen.

In verschiedenen Phase-II-Studien konnte Trabectedin bei Patienten mit metastasierten Weichteilsarkomen nach Vorbehandlung ein Therapieansprechen zeigen (17-19). In einer randomisierten Phase-II-Studie bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit Leiomyo- und Liposarkomen konnte für die 24-stündige 1,5 mg/m2-Infusion alle 3 Wochen im Vergleich zur wöchentlichen 0,58 mg/m2-3h-Infusion ein Vorteil bei allen Studienendpunkten gesehen werden: Der primäre Endpunkt, das mediane progressionsfreie Intervall (TTP, time to progression) war länger (3,7 vs. 2,3 Monate; p=0,03), ebenso das PFS (3,3 vs. 2,3 Monate; p=0,04), auch das mediane Gesamtüberleben war länger - jedoch ohne statistische Signifikanz (13,9 vs. 11,8 Monate; p=0,19). Bei Anwendung der von der EORTC etablierten Kriterien zur Beurteilung einer antitumorös wirksamen Substanz bei vorbehandelten Weichteilsarkomen - PFS-Rate von ≥ 39% nach 3 Monaten und ≥ 14% nach 6 Monaten - lagen beide Trabectedin-Regime über diesen Anforderungen (Regime 1: 51,5% und 35,5%; Regime 2: 44,7% und 27,5% (20, 21) (Abb. 1). Die häufigsten Nebenwirkungen betreffen das hämatopoetische System (Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie) und den Gastrointestinaltrakt (Übelkeit, Erbrechen), außerdem sind transiente Leberenzymerhöhungen und Fatigue beschrieben. Die Nebenwirkungen kumulieren nicht, sind reversibel und gut kontrollierbar.

 

Abb. 1: Beide Trabectedin-Darreichungsformen zeigten in der Zulassungsstudie eine höhere PFS-Rate als der von der EORTC definierte Mindeststandard für "aktive" Wirkstoffe in dieser Indikation (modifiziert nach (22)).
 

Sarkomzentrum Heidelberg

In enger Kooperation mit Kollegen der Orthopädie, der Chirurgie und der Strahlentherapie betreut das Sarkomzentrum Heidelberg ein großes Kollektiv von Patienten mit Knochen und Weichgewebesarkomen. An den interdisziplinären Besprechungen der Patienten im Sarkomboard, welches jede Woche stattfindet, nehmen neben den oben erwähnten Kollegen auch ein Radiologe und Pathologe, sowie bei Bedarf auch Kollegen aus anderen Fachdisziplinen teil (Pädiatrie, Thoraxchirurgie, Neurochirurgie, plastische Chirurgie). Pro Jahr werden im Sarkomboard zwischen 450 und 600 Patientenfälle besprochen. In den Sarkom-Sprechstunden werden jährlich mehr als 1.000 Patienten gesehen, davon ca. 200 bis 250 Neuvorstellungen.

Das Patientenkollektiv

Exemplarisch für unsere Erfahrungen in der Langzeitanwendung mit Trabectedin berichten wir über 10 Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Weichteilsarkom. Stand der Erhebung ist Juni 2013 (Tab. 1). Es handelt sich um 7 Männer und 3 Frauen. Eine Patientin war zum Zeitpunkt der Erhebung bereits verstorben. Die Patienten erkrankten zwischen dem 40. und 71. Lebensjahr am Weichteilsarkom. Bei einem Patienten erfolgte die Erstdiagnose bereits 1987, bei einem anderen wurde die Diagnose erstmalig 2009 gestellt. Die Erkrankungsdauer variiert damit zwischen etwa 4 und 26 Jahren. Die meisten Patienten (8) befinden sich bereits zwischen 4 und 9 Jahren in unserer Betreuung, ein Patient seit 26 Jahren, einer seit 14 Jahren.

Von den 10 Patienten waren 4 an einem Leiomyosarkom und 3 an einem Liposarkom erkrankt. Bei zwei Patienten war ein MFH diagnostiziert worden und bei einem Patienten ein undifferenziertes Sarkom. Die Verteilung der Sarkom-Lokalisation war sehr heterogen: Drei der Patienten wiesen ihr Sarkom im Bereich der Extremitäten auf, die anderen Patienten im Bereich von Körperstamm und Kopf (siehe Tab. 1). Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose war die Erkrankung einer Patientin bereits metastasiert. Bei 7 Patienten trat ein Rezidiv bzw. eine Metastasierung nach 1 bis 3 Jahren auf, bei 2 Patienten war die Zeit bis zur Metastasierung deutlich länger (6 und 10 Jahre).
 

Tab. 1: Patientenkollektiv Sarkomzentrum Heidelberg: Epidemiologische, krankheits- und therapiebezogene Daten (Stand: Juni 2013). * Patientin verstorben (2010), SD=stabile Erkrankung, PD=progressive Erkrankung, MR=gemischtes Ansprechen (z.T. rückläufige, z.T. progressive Metastasierung), PR=partielle Remission.
 

Alle Patienten erhielten Trabectedin im Rahmen eines Therapiekonzepts, welches sich an der individuellen Situation des Patienten orientierte. Die Patienten hatten eine bzw. mehrere Tumor- und ggf. Rezidivoperationen hinter sich, 7 Patienten waren bestrahlt worden - entweder adjuvant unmittelbar nach erfolgreicher Erstoperation oder im Behandlungsverlauf bzw. im Rezidiv.

Anwendungserfahrungen mit Trabectedin

4 Patienten erhielten Trabectedin als Zweitlinientherapie, 6 Patienten in der Dritt- oder Viertlinie. Die Vorbehandlung erfolgte mit verschiedenen Systemtherapien, auch Kombinationsbehandlungen; am häufigsten Gemcitabin/Docetaxel (4 Patienten), Doxorubicin/Ifosfamid (3 Patienten), Doxorubicin-Monotherapie (2 Patienten). Des Weiteren hatten einige Patienten im Rahmen einer Studie Vorinostat erhalten oder waren im Rahmen eines neoadjuvanten Therapiekonzepts mit Doxorubicin/Ifosfamid/Etoposid (EIA-Protokoll) vorbehandelt worden.

Insgesamt erhielten die Patienten zwischen 8 und 23 Zyklen Trabectedin. Als jeweils bestes Behandlungsergebnis erzielten 6 der Patienten eine stabile Erkrankung (SD, stable disease), bei 
2 Patienten wurde eine partielle Remission (PR, partial response) und bei einem Patienten ein gemischtes Ansprechen (MR, mixed response) mit Rückgang der Metastasen an einem Ort und Progress an anderer Lokalisation erreicht. Ein Patient sprach auf die Therapie nicht an. Exemplarisch haben wir 3 Kasuistiken ausgewählt, die den Erkrankungs- und Therapieverlauf charakterisieren (siehe Kasten 1-3).

Zum Zeitpunkt der Erhebung wurde bei fünf der mit Trabectedin zuerst erfolgreich behandelten Patienten ein Progress festgestellt. Diese Patienten sowie 3 Patienten, die Trabectedin schlecht vertragen hatten, wurden auf (auch mehrere) Folge-Therapien umgestellt: Trofosfamid (5 Patienten), Pazopanib (3 Patienten), Vorinostat (2 Patienten), Bendamustin (1 Patient) und Gemcitabin/Docetaxel (1 Patient).

Die Therapie mit Trabectedin wurde meist gut vertragen. Bei 2 Patienten kam es zu einer Panzytopenie, ein Patient litt unter starker Übelkeit, weswegen die Therapie unterbrochen bzw. dosisreduziert fortgesetzt wurde. Bei einem Patienten stellten sich im Verlauf der Therapie (nach 19 Zyklen) Fatigue sowie eine Gastritis und Dyspnoe ein, weswegen die Therapie umgestellt wurde.

Fazit: Die Praxiserfahrung mit Trabectedin spiegelt die Studienlage wider

Trabectedin zeichnet sich durch einen anderen Wirkmechanismus aus als andere Chemotherapeutika wie zum Beispiel Doxorubicin oder Ifosfamid. Ein objektives Tumoransprechen mit partiellen oder kompletten Remissionen wird nur selten beobachtet, damit ist nur bei ca. 10% der Patienten zu rechnen. Die myxoiden Liposarkome bilden hier eine Ausnahme und zeichnen sich mit besonders guten Ansprechraten aus (23). Die Substanz vermag allerdings in hohem Maße zu einer Stabilisierung der Erkrankung führen, welche über einen langen Zeitraum anhält. Dies spiegelt sich auch in unserem Single-Center-Experience wider: Die Anzahl der Zyklen, die von Trabectedin verabreicht werden konnten, lag zwischen 8 und 23 und damit in der Regel höher als mit anderen herkömmlichen Zytostatika. Bis auf einen Patienten sprachen alle auf die Therapie mit mindestens einer stabilen Erkrankung (6/10), einer partiellen Remission (2/10) oder einem gemischten Ansprechen (1/10) an. Die Lebensqualität während der Therapie war in der Regel weniger stark beeinträchtigt als bei anderen Zytostatika. Nur bei 3 Patienten musste eine Dosisreduktion erfolgen. Wie in Studien beschrieben, war es möglich, Trabectedin aufgrund des günstigen Sicherheitsprofils mit fehlender kumulativer Toxizität kontinuierlich zur Langzeitbehandlung einzusetzen; auch ein wiederholter Einsatz der Substanz bei erneutem Progress der Erkrankung ist möglich. Trabectedin wies keine spezifischen Organtoxizitäten auf oder die typischen Nebenwirkungen, wie sie bei anderen Zytostatika beschrieben werden (Haarausfall, Neurotoxizitäten, schwerwiegende gastrointestinale Nebenwirkungen). Insbesondere bei längerer Therapiedauer zahlt sich das Fehlen dieses Nebenwirkungsspektrums aus. Treten Nebenwirkungen auf, so lassen sie sich in der Regel mit Dosisreduktionen oder Verlängerung der Therapieintervalle gut beherrschen. Aufgrund unserer guten Erfahrungen bzgl. der Effektivität und Sicherheit hat Trabectedin in der Behandlung des metastasierten Weichteilsarkomes ab der zweiten Therapielinie im Sarkomzentrum Heidelberg einen festen Platz.

Derzeit wird Trabectedin als Kombinationspartner von Anthrazyklinen in der Primärtherapie mit ersten vielversprechenden Ergebnissen untersucht. So wurde in der LMS-02-Studie Trabectedin zusammen mit Doxorubicin bei uterinen Leiomyosarkomen untersucht. Die Ansprechrate lag mit über 50% sehr hoch, ebenso das mediane PFS mit über 8 Monaten (24).
 

Kasuistik 1: Mehrfach rezidivierendes Liposarkom
 
 
Patient, *1947

Erstdiagnose: 1987

Befallsort bei Erstdiagnose: rechte Leiste

Krankheits- und Therapieverlauf:
• 1987 Resektion des Liposarkoms (T2b N0 M0 R0 G1)
• 1990-2009 8 Rezidivoperationen (Leiste, Retroperitoneum)
• 2009 Doxorubicin (6 Zyklen) → Progress
• 2010 Vorinostat (3 Zyklen) → Progress
• 2010 Gemcitabin/Docetaxel (2 Zyklen) → Therapieabbruch wegen Unverträglichkeit
• 2010-2012 Trabectedin (14 Zyklen) → nach 4 Zyklen Tumorregress
• 2012 Therapiepause für 3 Monate
• 2012-2013 Papagemo-Studie (Pazopanib vs. Pazopanib/Gemcitabin)
• 2013 Trabectedin (5 Zyklen) → SD, Therapieunverträglichkeit
2013 Tumorresektion

 
Abb. 1: PR nach 4 Zyklen Trabectedin.

 

Kasuistik 2: Metastasiertes Leiomyosarkom
 

 
Patientin, *1951

Erstdiagnose: 2009

Befallsorte bei Erstdiagnose: Pankreaskopf, Magenwand pulmonal, subkutan rechte Flanke

Krankheits- und Therapieverlauf:
• 2009 Thorakotomie mit Pneumonektomie und Lymphadenektomie bei Metastase des Leimyosarkoms
• 2010 Metastasenresektion (rechte Flanke)
• 2010 Magenteilresektion bei Metastase des Leimyosarkoms im Bereich Magenwand/Pankreaskopf
• 2010 adjuvante Bestrahlung
• 2010 Metastase Mamma
• 2010 Doxorubicin (3 Zyklen) → Progress
• 2010-2011 Trabectedin (12 Zyklen) → partielle Remission, Therapiepause
• 2012 Rezidiv
• Seit 2012 Trabectedin (11 Zyklen) → partielle Remission
 
Abb. 2: CR der subkutanen Manifestationen des Weichteilsarkoms.

 

Kasuistik 3: Metastasiertes Liposarkom
 
 
Patient, *1949

Erstdiagnose: 1999

Befallsort bei Erstdiagnose: Oberarm links

Krankheits- und Therapieverlauf:
• 1999 Tumorexstirpation und Nachbestrahlung
• 2009 Rezidivoperation (rechter Oberschenkel)
• 2010 Operation Brustwandmetastase
• 2010 ossäre und pulmonale Metastasierung
• 2010 Doxorubicin/Ifosfamid (6 Zyklen) → gemischtes Ansprechen
• 2011 Trofosfamid-Erhaltungstherapie → Progress
• 2011 Gemcitabin/Docetaxel (3 Zyklen) → Progress
• 2012 Bestrahlung der Rezidivmanifestationen
• 2012 Trabectedin (14 Zyklen) → stabile Erkrankung
• 2013 Trabectedin (3 Zyklen) → Progress
• 2013 Therapiepause

 
Abb. 1: PR nach 4 Zyklen Trabectedin.

 

 

Prof. Dr. med. Gerlinde Egerer

Medizinische Klinik V
Oberärztin, Abteilung Innere Medizin - Krankenhaus St. Vincentius
Fachärztin für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Hämatologie und internistische Onkologie / Fachärztin für Infektiologie
Medizinische Universitätsklinik Heidelberg

Tel.: 06221/91 17 40
Fax: 06221/56 81 99
E-Mail: gerlinde.egerer@med.uni-heidelberg.de



Literaturhinweise:
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(2) American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2012; www.cancer.org, Stand 28.05.12.
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(6) Fletcher CDM et al. World Health Organization Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of Soft Tissue and Bone. Lyon: IARC Press; 2002.
(7) Schütte J et al. DGHO-Leitlinien Weichteilsarkome. Stand: März 2011. http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/weichteilsarkome. Zugriff am: 10.03.2014.
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