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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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06. Oktober 2017

Sichere und effektive Angiogenesehemmung durch Ramucirumab

In der Phase-III-Studie RAISE zur Zweitlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) hat sich die zusätzliche Gabe von Ramucirumab zu FOLFIRI durch eine relevante Verlängerung des Gesamtüberlebens bewährt. Eine aktuelle Analyse mehrerer Studien weist jetzt auf das gute Sicherheitsprofil des Angiogenesehemmers hin.
In der Erst- und Zweitlinientherapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) hat die Angiogenesehemmung heute einen hohen Stellenwert. Im Gegensatz zu Bevacizumab, das den vasukären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) A und zu Aflibercept, das VEGF A und B sowie PIGF abfängt, blockiert Ramucirumab (Cyramza®) den VEGF-Rezeptor 2 und neutralisiert so die Wirkung von VEGF A, C und D. „Damit ist Ramucirumab der einzige Rezeptor-Antikörper und besitzt eine breitere Wirkung als Bevacizumab“ konstatierte Prof. Dr. Dirk Arnold, Hamburg und Lissabon. Die Anfang 2016 erfolgte EU-Zulassung von Ramucirumab für die Zweitlinientherapie des mCRC beruht auf der Phase-III-Studie RAISE (1): Sie schloss 1.072 mit Oxaliplatin und Bevacizumab vorbehandelte mCRC-Patienten ein, die randomisiert nur das FOLFIRI-Regime (plus Placebo) oder FOLFIRI plus Ramucirumab erhielten. Als primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben definiert, was Arnold als ehrgeiziges Studienziel klassifizierte.

Dieses Ziel wurde jedoch erreicht: Patienten im Placebo-Arm überlebten median nur 11,7 Monate, die zusätzlich mit Ramucirumab behandelten Teilnehmer dagegen mit 13,3 Monaten signifikant länger (HR=0,844; p=0,0219; Abb. 1). „Das ist mit die längste Überlebenszeit, die in einer randomisierten Studie zur Zweitlinientherapie jemals erreicht wurde“, kommentierte Arnold. Von der Ramucirumab-Addition profitierten alle untersuchten Subgruppen, unabhängig von verschiedenen molekularen und klinischen Faktoren. Auch das progressionsfreie Überleben wurde signifikant verbessert (4,5 vs. 5,7 Monate; HR=0,793; p<0,0005). Auf Basis der RAISE-Studie wird Ramucirumab in Kombination mit FOLFIRI nach Oxaliplatin-haltiger Firstline-Therapie in der Konsensus-Leitlinie der European Society of Medical Oncology (ESMO) zum Management des mCRC mit dem höchsten Empfehlungsgrad (I A) aufgeführt (2).
 
Abb. 1: RAISE-Studie: Signifikante OS-Verlängerung durch Addition von Ramucirumab zu FOLFIRI.
Abb. 1: RAISE-Studie: Signifikante OS-Verlängerung durch Addition von Ramucirumab zu FOLFIRI.


Neue Metaanalyse zur Sicherheit

Ramucirumab ist darüber hinaus für die Zweitlinientherapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) und des Magenkarzinoms zugelassen. Auf dem ESMO-Kongress 2017 wurde eine Metaanalyse individueller Patientendaten aus 6 Placebo-kontrollierten, randomisierten Studien mit Ramucirumab vorgestellt (3). Ausgewertet wurden die Sicherheitsdaten von knapp 5.000 Patienten mit 4 verschiedenen Tumor-entitäten, die mit Ramucirumab in unterschiedlichen Kombinationen behandelt wurden. Erwartungsgemäß ging die Gabe von Ramucirumab mit einer Erhöhung des Blutdrucks einher; dies ist laut Arnold ein Klasseneffekt aller Anti-VEGF-Therapien. Er wies darauf hin, dass diese Nebenwirkung unabhängig von der Art der Chemotherapie und der Tumorentität auftrat. Deshalb sollten bei mit Angiogenesehemmern behandelten Patienten Blutdruck und Proteinurie überprüft und ggf. eine antihypertensive Therapie eingeleitet werden.

Es bestand eine gewisse Sorge, dass Angiogenesehemmer – selten – arterielle und venöse Thromboembolien auslösen könnten. In dieser Hinsicht liefert die Metaanalyse beruhigende Daten: Weder venöse noch arterielle Ereignisse wurden im Vergleich zu den Kontrollgruppen vermehrt beobachtet. Auch in puncto Blutungsereignisse kann aufgrund der Metaanalyse Entwarnung gegeben werden: Zwar war die Gesamtrate an Blutungen leicht erhöht; schwere Blutungen (Grad 3) wurden jedoch nicht häufiger als in den Kontroll-Armen dokumentiert.

Auf Basis dieser umfangreichen Datenlage kann Ramucirumab daher laut Arnold als gut verträglich eingeschätzt werden. Das Risiko für die Entwicklung von Nebenwirkungen, die durch die VEGF-Inhibition bedingt sind, stimmt gut mit denen anderer antiangiogenetischer Substanzen überein. Auch wird keine Verstärkung der zytostatisch bedingten Toxizität beobachtet.
Dr. Katharina Arnheim (ka)
Media Lunch „ESMO 2017 Madrid” im Rahmen des ESMO 2017, 11.09.2017, Madrid; Veranstalter: Lilly Oncology
Literatur:
(1) Tabernero J et al. Lancet Oncol 2015;16:499-508.
(2) van Cutsem E et al. Ann Oncol 2016;27:1386-1422.
(3) Arnold D et al. ESMO 2017; Abstr. 1592P.
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