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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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16. März 2018

Sequenztherapie beim Pankreaskarzinom

„Die Fortschritte in der Therapie des Pankreaskarzinoms lassen sich daran messen, dass wir heute über das Thema Sequenztherapie überhaupt sprechen können“, sagte Prof. Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen. Die Erstlinientherapie ist dabei maßgeblich für die Folgetherapien.
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Den ersten Fortschritt in der Behandlung des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms läutete vor 20 Jahren die Studie von Burris et al. (1) ein, in der erstmals mit Gemcitabin im Vergleich zu bester supportiver Therapie (BSC) beim metastasierten Pankreaskarzinom ein Überlebensvorteil gezeigt werden konnte. Den nächsten wichtigen Fortschritt brachten die Kombinationsbehandlungen, sagte Oettle. Neue Standardbehandlung in der Erstlinie ist laut Oettle die Kombination aus nab-Paclitaxel (Abraxane®)+Gem, die in der Zulassungsstudie MPACT (2) gegenüber der Gemcitabin-Monotherapie zu einer nochmaligen Erhöhung der Remissionsrate sowie zu einer Verlängerung der Überlebenszeit geführt hatte (medianes OS: 8,7 vs. 6,6 Monate; p<0,001).

Auch Patienten mit einem schlechten Karnofsky-Performance-Status, hoher Tumorlast und mehr als 3 Metastasen-Lokalisationen profitierten in hohem Maße von der Kombination (3, 4). Einen sehr deutlichen Überlebensvorteil hatten die Patienten in der MPACT-Studie, die eine komplette metabolische Remission erreichten (4). Ihr medianes Gesamtüberleben lag bei 20,1 Monaten vs. 10,2 Monate bei einer inkompletten metabolischen Remission. „Hier besteht Entwicklungspotenzial“, sagte Oettle. Ein wichtiger Marker für die Verlaufskontrolle ist das CA19-9. Das zeigte eine weitere Subgruppenanalyse der MPACT (5). Das mediane Gesamtüberleben der Patienten mit einem Rückgang in CA19-9 ≥ 20% betrug 13,2 Monate.

Eine weitere Analyse der MPACT ergab, dass Patienten, die eine Secondline-Therapie erhalten können, ein wesentlich besseres Gesamtüberleben erreichen als Patienten, die einer Secondline-Therapie nicht zugänglich sind (12,8 vs. 6,3 Monate, HR=0,76; p=0,015) (6). Deshalb sollten alle entsprechenden supportiven Maßnahmen ausgeschöpft werden, um den Patienten diese Option offen zu halten, betonte Oettle. Die Bedeutung der Secondline-Therapie bestätigte sich in einer italienischen Beobachtungsstudie mit 250 Patienten (7). Patienten mit einer Secondline-Therapie nach Erstlinientherapie mit nab-P+Gem hatten insgesamt ein medianes OS von 13,5 Monaten vs. 6,8 Monate mit BSC (p<0,0001). In die gleiche Richtung weist die CONKO 003-Studie (8), in der nach Gemcitabin-Therapie progrediente Patienten zu 5-FU/FS oder dem OFF-Schema (Oxaliplatin, 5-FU/FS) randomisiert wurden. Mit dem OFF-Schema erreichten sie ein medianes Überleben von 5,9 Monaten und 3,3 Monate mit 5-FU/FS.

Der Erstlinientherapiestandard nab-P+Gem wird durch Zweit- und Drittlinientherapiekonzepte unterstützt. Die einzig zugelassene Option für die Secondline-Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms nach Gemcitabin-basierter Vorbehandlung ist das nanoliposomale Irinotecan (ONIVYDE®, nal-IRI) in Kombination mit 5-FU/LV. nal-IRI wurde in der NAPOLI-1-Studie geprüft. Mit dem NAPOLI-Schema (nal-IRI+5-FU/LV) wurde im Vergleich zu 5-FU/LV ein signifikant längeres PFS (3,1 vs. 1,5 Monate; p=0,0001) und OS (6,1 vs. 4,2 Monate; HR=0,67; p=0,0009) erreicht. Untersucht wurden randomisiert Pankreaskarzinom-Patienten mit metastasierter Erkrankung bei Progress unter Gemcitabin mono oder einer Gemcitabin-Kombinationstherapie jeglicher Art (9). Bei einer Remissionsrate von 16% hält Oettle diese Therapieoption für ausbaufähig. Der Vorteil der Secondline-Therapie mit nal-IRI sei am deutlichsten ausgeprägt gewesen bei Patienten, die unmittelbar nach Diagnose des Progresses behandelt wurden.

Die finale Analyse der NAPOLI-1-Studie zeigt einen anhaltenden Überlebenszeitgewinn mit nal-IRI+5-FU/LV im Vergleich zu 5-FU/LV (6,2 vs. 4,2 Monate; HR=0,75; p=0,038) (10).

Im Therapiealgorithmus der aktualisierten Version der Onkopedia-Leitlinie werden das NAPOLI- oder das OFF-Schema nach Nichtansprechen, Progress oder Nebenwirkungen nach Erstlinientherapie mit nab-P+Gem empfohlen.

Eine alternative Erstlinientherapie für Patienten in einem sehr guten Allgemeinzustand ist laut Oettle Folfirinox, das jedoch deutlich toxischer sei. Wenn Folfirinox in der Primärtherapie gegeben worden ist, würde jedoch keine Möglichkeit mehr bestehen, eine Irinotecan-basierte Therapie mit nal-IRI oder eine Oxaliplatin-basierte Therapie in der Zweit- und Drittlinie einzusetzen. In diesem Fall kann als Zweitlinientherapie noch Gem mono oder nab-P+Gem gegeben werden.

Daraus ergeben sich folgende Optionen für die Sequenz: Für Patienten mit gutem als auch reduziertem Allgemeinzustand bietet sich als Erstlinientherapie nab-P+Gem an, gefolgt von nal-IRI + 5FU/LV (9) oder OFF (8). Patienten in einem reduzierten Allgemeinzustand sind Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Gemcitabin, nab-P+Gem oder BSC. Der Algorithmus für die palliative- medikamentöse Therapie des Pankreaskarzinoms wurde aktuell in den Onkopedia-Leitlinien veröffentlicht.

Oettle verwies auf den hohen Stellenwert einer supportiven Therapie, die ebenfalls das Leben verlängern und die Lebensqualität verbessern kann, wie sich in einer Studie von Davidson et al. (11) zeigte. 167 Patienten mit Pankreaskarzinom und vorheriger Gewichtsabnahme erhielten eine 8-wöchige Ernährungstherapie und Trinknahrung unter der sich das Gewicht stabilisierte. Das mediane Überleben in der Interventionsgruppe lag bei 259 Tagen vs. 164 in der Kontrollgruppe und die Patienten mit Ernährungstherapie hatten eine höhere Lebensqualität. Oettle: „Das multimodale Behandlungskonzept in der Therapie des Pankreaskarzinoms muss immer im Vordergrund stehen.“


Ausblick

Die CONKO 001-Studie (12) bestätigte den zu erzielenden Überlebensvorteil mit Gemcitabin auch für die adjuvante Therapie und ist bis heute Behandlungsstandard. Einen zusätzlichen Vorteil in der adjuvanten Situation für Patienten mit makroskopisch reseziertem Pankreaskarzinom (R0/R1) verspricht man sich von der Kombination nab-P+Gem. Die laufende, randomisierte Phase-III-Studie APACT (ABI-007-PANC) prüft die Kombination gegen Gem mono. Die zweite Interimsanalyse ist geplant. Die Daten hierzu sind aber erst frühestens 2019 zu erwarten, sagte Oettle.

Da mit nab-P+Gem hohe Remissionsraten erreicht werden, ist die Kombination auch eine geeignete Behandlungsoption beim lokal fortgeschrittenen Pankreaskarzinom. Diesen Ansatz prüft die Phase-II-Studie LAPACT.
 
Prof. Dr. Helmut Oettle
Literatur:
(1) Burris HA 3rd et al. J Clin Oncol 1997;15(6):2403-13.
(2) von Hoff DD et al. N Engl J Med 2013;369(18):1691-1703.
(3) Goldstein D et al. J Clin Oncol 2014;32, no. 3_suppl 178-178.
(4) Weekes C et al. 16th World Congress on Gastrointestinal Cancer 2014; P-0028.
(5) Chiorean EG et al. Ann Oncol 2016;27(4):654-60.
(6) Chiorean EG et al. Br J Cancer 2016;115(2):188-94.
(7) Giordano G. et al. J Clin Oncol 2016;34, no. 15_suppl 4124-4124.
(8) Oettle H et al. J Clin Oncol 2014;32(23):2423-9.
(9) Wang-Gillam A et al. The Lancet 2016; 387(10018):545-57.
(10) Chen L-T et al. ESMO 2016, #622PD.
(11) Davidson W et al. Clin Nutr 2004 Apr;23(2):239-47.
(12) Oettle H et al. JAMA 2013 Oct 9;310(14):1473-81.
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