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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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05. September 2014

Senologiekongress 2014: Periphere Neuropathie bei Taxan-Therapie: Prophylaxe und Therapie

Taxane gehören unbestritten zu den wirksamsten Zytostatika beim Mammakarzinom. Wie bei allen anderen Chemotherapien auch, kann es jedoch trotz der sehr wirksamen Therapie zu Nebenwirkungen kommen, die die Lebensqualität der Patientinnen einschränken können. Dazu gehört unter anderem die Polyneuropathie, die nach wie vor noch nicht hinreichend verhindert werden kann. In einem Symposium bei der 34. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie fasste der Neurologe PD Dr. Helmar C. Lehmann den aktuellen Stand der Forschung zur Polyneuropathie bei Zytostatika zusammen und gab praktische Tipps zur Früherkennung der Symptome und zu Therapieansätzen. Das moderne Taxan nab-Paclitaxel (Abraxane®) als tumorgerichtete Chemotherapie auf Basis der nab-Technologie bedeutet hier bereits einen großen Fortschritt, da es wesentlich einfacher im klinischen Alltag zu handhaben ist und keine zusätzlichen Lösungsvermittler, die potenziell selbst neurotoxisch sind, enthält.

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Etwa ein Drittel der Krebspatienten, die mit Chemotherapie behandelt werden, entwickelt eine Chemotherapie-induzierte Polyneuropathie (CIPN). Diese ist klinisch relevant, da sie für viele Chemotherapeutika den dosislimitierenden Faktor darstellt und die Lebensqualität der Patienten massiv beeinträchtigt. Da verschiedene Substanzen unterschiedliche Schädigungsmechanismen aufweisen, sind präventive Maßnahmen schwierig und noch wenig systematisch erforscht.

Die Polyneuropathie unter nab-Paclitaxel ist schnell reversibel

Unter Paclitaxel auftretende CIPN sind abhängig von der Dosis und dem Dosierungsschema. Dabei bestehen jedoch Unterschiede zwischen herkömmlichem Paclitaxel (z.B. Taxol®), das in der pharmazeutischen Zubereitung einen Lösungsvermittler (Cremophor) enthält, der selbst neurotoxisches Potenzial aufweist. nab-Paclitaxel (Abraxane®) benötigt wegen der Bindung an Albumin als Transportprotein keinen Lösungsvermittler. Eine unter Taxol® auftretende CIPN ist (- wenn überhaupt (- nur langsam reversibel. Tritt hingegen unter nab-Paclitaxel (Abraxane®) eine Polyneuropathie auf, so ist diese laut Lehmann sehr viel schneller reversibel als unter Taxol®.

Das häufigste Symptom einer CIPN ist laut Lehmann das Taubheitsgefühl, das zumeist an Händen (handschuhförmig) und Füßen (strumpfförmig) auftritt. Ein weiteres wichtiges Symptom sind Schmerzen. Laut Lehmann berichten Patienten, dass Berührungen, die man normalerweise als nicht unangenehm empfindet, wie z.B. eine Bettdecke auf den Füßen, sehr schmerzhaft werden. Im Verlauf einer sehr ausgeprägten CIPN könne es zur Lähmung der Fußmuskulatur, Änderung der Schweißsekretion, Fußdeformitäten sowie Gangunsicherheit kommen.

 

Klinische Tests bei Verdacht auf CIPN:
- Schwingende Stimmgabel an lateralem Fußknöchel ansetzen und erfragen, ob der Patient noch ein Vibrationsempfinden hat (- häufig verschwindet dieses Empfinden im Verlauf einer Chemotherapie komplett.
- Mit einem Reflexhammer den Reflex(verlust) des Achillessehnenreflexes testen (- dieser ist der erste Reflex, der im Verlauf einer CIPN verschwindet.
- Romberg-Test: Patient bitten, sich mit den Füßen dicht beieinander hinzustellen, die Arme gerade nach vorne zu strecken und die Augen zu schließen (- Patienten mit CIPN fangen an zu schwanken.


Lehmann betonte, dass die meisten Chemotherapie-induzierten Neuropathien zumindest anfangs sensible Neuropathien seien, die sich im Verlauf dann als CIPN manifestierten.

Regeneration, Prävention und symptomatische Therapie

Aus neurobiologischer Sicht ist das sensorische Nervensystem in der Lage, sich komplett zu regenerieren, so Lehmann. Nach einer Cisplatin-Chemotherapie leiden jedoch etwa 30% der Patienten noch 15 Jahre nach der Behandlung unter symptomatischen Neuropathien. Aus klinischen Studien sei bekannt, dass die Neuropathie bei Bortezomib bereits nach drei Monaten gelindert sei. Unter nab-Paclitaxel verbessert sie sich praktischen und Studienerfahrungen zufolge deutlich schneller als bei Therapien mit Cremophor-basiertem Paclitaxel.

Lehmann erläuterte, dass es momentan keine Möglichkeit der CIPN-Prävention gebe (1). Die einzige Behandlungsmöglichkeit der für die Patienten sehr belastenden Chemotherapie-Nebenwirkung sei die Dosisreduktion oder Therapieunterbrechung (2).

Symptomatische Therapie

Bei der symptomatischen Therapie ist es laut Lehmann wichtig, mit den Patienten realistische Therapieziele zu vereinbaren. Man könne Schmerzen nicht komplett eliminieren, sie aber reduzieren, damit sich die Lebensqualität verbessert und die Patienten nachts durchschlafen können. Als Behandlungsstrategie empfiehlt er die medikamentöse Therapie der Schmerzen und Missempfindungen und physikalische Maßnahmen wie Krankengymnastik, Einreibungen und Massagen sowie Gangschulung zur Vermeidung von Fußschäden.

Für die medikamentöse Therapie der Symptome einer CIPN stehen zwei Substanzklassen zur Verfügung: Ionen-kanalblocker wie Carbamazepin, Gabapentin und Pregabalin hemmen die Weiterleitung des neuropathischen Schmerzes, sie werden laut Lehmann jedoch häufig zu niedrig dosiert (3). Effektiv gegen den neuropathischen Schmerz sind auch Antidepressiva (Amitriptylin, Duloxetin), die die Schmerzverarbeitung im Thalamus modifizieren. Die beiden Substanzklassen sind miteinander kombinierbar und wirken synergistisch, erklärte Lehmann.

Bedeutung des einfacheren Therapiemanagements in der Praxis


Prof. Dr. med Hans-Joachim Lück, Hannover, stellte heraus, wie wichtig ein einfaches Therapiemanagement insbesondere für in Praxen ambulant behandelte Mammakarzinom-Patientinnen ist. "Die onkologische Behandlung steht für mich im Vordergrund“, sagte er. „Hier möchte ich keine Kompromisse wegen der Verträglichkeit eingehen müssen." nab-Paclitaxel ist laut deutscher Fachinformation als Monotherapie indiziert für die Behandlung des metastasierten Mammakarzinoms bei Patientinnen, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthrazyklin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist. nab-Paclitaxel war in allen Studien den konventionellen Taxanen in der Effektivität überlegen, was nach Meinung von Lück mit der linearen Dosis-Wirkungs-Beziehung zusammenhängt [4-6]. Wie Lück ausführte, setzt er heute bevorzugt nab-Paclitaxel ein, wenn ein Taxan gegeben werden soll. „Wir haben Patientinnen, die unter den generischen Taxanen eine starke Neuropathie entwickelt haben, auf nab-Paclitaxel umgestellt konnten wir einen sehr starken Rückgang der Beschwerden beobachten.“ Seiner Erfahrung nach haben die Patienten außerdem teilweise erhebliche Verträglichkeitsprobleme mit den generischen Taxanen. "Wir beobachten häufiger als früher Überempfindlichkeitsreaktionen und verstärkt gastrointestinale Probleme. Die Vorteile von nab-Paclitaxel liegen außerdem in der deutlich besseren Handhabbarkeit", sagte er. "Die Infusionsdauer ist kürzer, und wir benötigen keine Prämedikation wie bei den lösungsmittelhaltigen Taxanen." Mit dem Entfallen der Kortikoid-Prämedikation bleiben auch deren Nebenwirkungen und Interaktionen aus, wie z.B Wassereinlagerungen, die Veränderung der hepatischen Leistung, Symptome einer Nebenniereninsuffizienz oder schnell ermüdende Muskulatur. Nicht zu vernachlässigen sei auch, dass die meisten Patienten über 65 Jahre alt sind und häufig bereits einen Typ-2-Diabetes haben.

Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auch bei schlechter Prognose

Wie PD Dr. Marc Thill, Frankfurt, an einem Fall aus seiner Klinik zeigte, bestätigen sich die guten Erfahrungen mit nab-Paclitaxel auch im klinischen Alltag, und dies selbst bei hormonell vorbehandelten Patientinnen mit schlechter Prognose und hohem Remissionsdruck. Er stellte im Rahmen des Symposiums eine Patientin mit invasiv-duktalem  HER2-negativen Mammakarzinom vor, die sich inital bereits im lokal fortgeschrittenem Stadium vorstellte. Nach Operation und adjuvanter Chemotherapie mit 6 Zyklen TAC wurde eine antiendokrine Therapie mit Anastrazol begonnen. 9 Monate später stellte sich die Patientin mit Hüftschmerzen vor. Im CT und Knochenszintigramm manifestierten sich diese als Knochenmetastase, die bestrahlt wurde. Dann wurde die Therapie zunächst auf Fulvestrant plus Bisphosphonat umgestellt. Nach weiteren 9 Monaten wurde im Staging eine beginnende viszerale Metastasierung in Form einer 2 cm großen Lebermetastase detektiert. Die Mehrzahl der Zuhörer des Symposiums hätte sich nun für eine Therapie mit Everolimus plus Exemestan oder Fulvestrant entschieden. Im vorgestellten Fall wurde die Patientin auf Everolimus+Exemestan umgestellt. Nach 6 Wochen entwickelte sie eine Mukositis und Stomatitis vom Grad 3 und eine schmerzhafte Vaginitis. Nach Therapieunterbrechung erfolgte eine Dosisreduktion von Everolimus auf 5 mg/d. Bei fortschreitender mediastinaler Metastasierung stellte sich die Frage nach der Weiterführung der antihormonellen Therapie oder der Umstellung auf eine Chemotherapie und wenn letzeres, dann auf welche. Hier stimmten die Zuhörer nun mehrheitlich für eine Chemotherapie mit nab-Paclitaxel. In der Phase-III-Studie mit Everolimus plus Chemotherapie bestand diese bei der Mehrzahl der Patientinnen aus einem Taxan. Wegen der sehr guten Daten zum Ansprechen auf nab-Paclitaxel und der Möglichkeit, mit dieser Substanz erneut ein Taxan als Re-Challenge einzusetzen, entschied sich Thill in dieser Situation ebenfalls für nab-Paclitaxel. Er wählte die Dosierung von 125 mg/m2 wöchentlich, um ein möglichst rasches und tiefes Ansprechen zu erzielen.

Petra Ortner

Celgene-Minisymposium "Besondere Aspekte des PNP-Managements" im Rahmen der 34. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Senologie, Berlin, 20.07.14.


Literaturhinweise:
(1) Hershman DL et al. J Clin Oncol. 2014; 32(18):1941-67.
(2) Hoff PM et al. Clin Colorectal Cancer 2012; 11(2):93-100.
(3) Fachinformation.
(4) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol. 2005; 23:7794-7803.
(5) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol. 2009; 27(22):3611-9.
(6) Gradishar WJ et al. Clin Breast Cancer 2012; 12(5):313-21.

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