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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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08. November 2016

Radiojod-refraktäres Schilddrüsenkarzinom: Lenvatinib ermöglicht erstmals effektive Langzeittherapie

Das Radiojod-refraktäre differenzierte Schilddrüsenkarzinom (RR-DTC) war aufgrund mangelnder Behandlungsoptionen lange Zeit eine therapeutische Herausforderung. Die Einführung von Lenvatinib (Lenvima®) hat hier zu einem wichtigen Fortschritt geführt. In der zulassungsrelevanten SELECT-Studie wurde das progressionsfreie Überleben (PFS) durch den Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor im Vergleich mit Placebo von 3,6 auf 18,3 Monate signifikant verlängert (1). Aktuelle Daten zum PFS und Langzeitansprechen auf Lenvatinib wurden auf der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Leipzig vorgestellt. Gezeigt werden konnten ein nochmals verbessertes PFS und ein beeindruckendes Langzeitansprechen mit Lenvatinib.

Mehr als 6.000 Menschen erkranken in Deutschland jährlich an einem Schilddrüsenkarzinom (2). Je nachdem, von welchem Teil des Schilddrüsengewebes der Tumor ausgeht, werden differenzierte (papilläres und follikuläres Karzinom), medulläre und undifferenzierte Karzinome unterschieden. Der am häufigsten diagnostizierte differenzierte Subtyp (DTC) ist in der Regel operativ mit nachfolgender Radiojodtherapie gut behandelbar. Schwieriger ist die Situation, wenn eine fortgeschrittene Erkrankung nicht oder nicht mehr auf Radiojod anspricht (Radiojod-refraktäres DTC; RR-DTC). Die 10-Jahres-Überlebensrate liegt bei 10% (3). Erschwerend kommt hinzu, dass in Deutschland keine Leitlinie zur Behandlung des RR-DTC vorliegt.

Lenvatinib deckt beim RR-DTC einen dringenden therapeutischen Bedarf. Der orale Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) ist angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit progressivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem, differenziertem (papillärem/follikulärem/Hürthle-Zell-)-Schilddrüsenkarzinom (DTC), das nicht auf eine Radiojodtherapie (RAI) angesprochen hat (4).


Positive Ergebnisse der SELECT-Studie führten zur Zulassung

Basis für die Zulassung waren die Daten der globalen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie SELECT, welche die Wirksamkeit von Lenvatinib im Vergleich mit Placebo evaluierte. Eingeschlossen waren 392 Patienten mit einem Radiojod-refraktären Schilddrüsenkarzinom, bei denen die Erkrankung während oder nach einer Radiojodtherapie fortgeschritten war. Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), sekundär wurden Ansprechrate, Gesamtüberleben (OS) und Verträglichkeit untersucht (1).

Die meisten Patienten stammten aus Europa. Überwiegend wurde histologisch ein papilläres DTC diagnostiziert (50,6% im Lenvatinib-Arm bzw. 51,9% im Placebo-Arm). Ein hoher Anteil der Teilnehmer hatte pulmonale Metastasen (86,6% bzw. 94,7%) (1).

Die Lenvatinib-Therapie führte in der primären Auswertung (Cut-off: November 2013) zu einer signifikanten Verlängerung des PFS von 3,6 auf 18,3 Monate im Vergleich mit Placebo (HR=0,21; 99% KI: 0,14-0,31; p<0,001). Der Vorteil für Lenvatinib war in allen untersuchten Subgruppen nachweisbar und beispielsweise unabhängig davon, ob eine Vortherapie mit VEGF-gerichteten Therapien durchgeführt worden war oder nicht (1). Beim Gesamtüberleben zeigte sich in der ersten Auswertung der Studie mit Crossover-Design kein statistisch signifikanter Unterschied (1). Zu den häufigsten unerwünschten Ereignissen aller Grade unter Lenvatinib gehörten Hypertonie (67,8%), Durchfall (59,4%), Fatigue oder Asthenie (59%), verminderter Appetit (50,2%), Gewichtsverlust (46,4%) und Übelkeit (41%) (1).


Aktuelle Daten: PFS-Vorteil mit über 15 Monaten noch größer

Wie Prof. Dr. med. Christoph Reuter, Hannover, auf der DGHO-Jahrestagung erläuterte, stützen neue, bei der Jahrestagung der Amerikanischen Krebsgesellschaft (ASCO) erstmals vorgestellte Daten das Wirksamkeitsprofil von Lenvatinib (5-6). Das Update der SELECT-Studie zeigte bei einem längeren Follow-up (Cut-off: August 2015) einen noch deutlicheren PFS-Vorteil zugunsten von Lenvatinib im Vergleich zu Placebo als in der primären Analyse: Mit Lenvatinib waren die Patienten 19,4 Monate ohne Progress. Im Gegensatz dazu schritt die Erkrankung bei den Patienten in der Placebogruppe im Median nach 3,7 Monaten fort (HR=0,24; 99% KI: 0,17-0,35; p<0,0001; Abb. 1).
 

Abb. 1: Update des progressionsfreien Überlebens in der Zulassungsstudie SELECT (mod. nach (6)).
Abb. 1: Update des progressionsfreien Ãœberlebens in der Zulassungsstudie SELECT (mod. nach (6)).


„Wir sehen in der SELECT-Studie bei längerer Nachbeobachtungszeit, dass sich der PFS-Vorteil von Lenvatinib bestätigt und sogar noch etwas verbessert hat. Damit geben uns diese Daten noch mehr Sicherheit in der klinischen Praxis, denn wir wissen, dass wir durch Lenvatinib bei Patienten mit fortgeschrittenem RR-DTC die Chance haben, die Erkrankung über einen relevanten Zeitraum zu kontrollieren“, so Prof. Reuter.


Schnelles und langanhaltendes Ansprechen

Die aktuelle Analyse erbrachte darüber hinaus neue Erkenntnisse zur Dauer des Ansprechens (DOR) auf Lenvatinib bei Patienten mit partiellen (PR) oder kompletten (CR) Remissionen. 60,2% der Lenvatinib-Patienten erreichten eine CR (1,9%) oder PR (58,2%), gegenüber 2,3% im Kontrollarm. Im Median sprachen diese Patienten 30 Monate (95% KI: 18,4-35,2) auf Lenvatinib an. Die mediane Dauer des Gesamtansprechens im Lenvatinib-Arm war ähnlich über alle untersuchten Subgruppen. Bei Patienten mit höherer Krankheitslast und mit Leber- oder Hirnmetastasen war die mediane Dauer des Gesamtansprechens vergleichsweise kürzer (5-6).

Das gute Ansprechen wirkte sich zudem offenbar positiv auf das PFS aus: Patienten mit CR oder PR waren im Median 33,1 Monate progressionsfrei (95% KI: 27,8-NE; Abb. 2) (6). Die mediane Zeit bis zum objektiven Ansprechen betrug 3,5 Monate (95% KI: 1,9-3,7) (6). 70,4% der Patienten mit einer CR oder PR unter Lenvatinib sprachen innerhalb der ersten 30 Behandlungstage auf die Therapie an (4).
 
Abb. 2: PFS, stratifiziert nach dem Ansprechen auf Lenvatinib (mod. nach (6)).
Abb. 2: PFS, stratifiziert nach dem Ansprechen auf Lenvatinib (mod. nach (6)).


„Eine schnelle und anhaltende Remission ist beim fortgeschrittenen RR-DTC ein wichtiges Therapieziel. Mit Lenvatinib steht seit einem Jahr eine Therapie zur Verfügung, deren Wirksamkeit konsistent in einer großen randomisierten Studie nachgewiesen wurde. Dies ist ein bedeutender Fortschritt, wenn man bedenkt, dass es zuvor kaum Behandlungsoptionen gab. Eine Ansprechdauer von zweieinhalb Jahren war in dieser Indikation bis vor kurzem kaum vorstellbar und eröffnet neue Perspektiven in der Behandlung dieser schweren Erkrankung“, unterstrich Prof. Reuter die Bedeutung der neuen Daten.


Wirkmechanismus

Die Wirksamkeit von Lenvatinib beim RR-DTC ist möglicherweise auf den spezifischen Wirkmechanismus zurückzuführen. Lenvatinib hemmt selektiv die Kinaseaktivität verschiedener Rezeptoren, darunter Rezeptoren für den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGFR), Rezeptoren für den Fibroblastenwachstumsfaktor (FGFR), Rezeptoren für den thrombozytären Wachstumsfaktor (PDGFR) sowie RET und KIT (7-8). Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die Kinase-Inhibition durch Lenvatinib über einen neuen Bindungsmodus (Typ V) erfolgt, der sich vom Bindungsmodus der bisher verfügbaren Kinasehemmer unterscheidet (9-10).


Fazit

Lenvatinib ermöglicht beim fortgeschrittenen RR-DTC eine langanhaltende Tumorkontrolle. Die aktuelle Analyse der Zulassungsstudie bestätigt den bedeutenden klinischen Nutzen von Lenvatinib in dieser Indikation.


Mit freundlicher Unterstützung der Eisai GmbH, Frankfurt
Anne Krampe-Scheidler
Literatur:
(1) Schlumberger M et al. N Engl J Med 2015; 372: 1868.
(2) Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg.) (2013). Krebs in Deutschland 2011/2012, 10. Ausgabe, Berlin.
(3) Durante C et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 2892-99.
(4) Fachinformation Lenvima®, Stand Mai 2015.
(5) Gianoukakis AG et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 6089).
(6) Gianoukakis AG et al. Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) 2016 in Leipzig, abstr. 148, Vortrag V995.
(7) Matsui J et al. Clin Cancer Res 2008; 14: 5459-65.
(8) Matsui J et al. Int J Cancer 2008;122:664-71.
(9) Wu P. Drug Discovery Today, 2016; 21(1): 5-10.
(10) Okamoto K et al. ACS Med Chem Lett 2015; 6(1):89-94.
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