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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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14. Februar 2018

Aktuelle Daten zur Systemtherapie des Mammakarzinoms

SABCS Teil II: HER2-Positivität/ CDK4/6-Inhibition

Die SOLD-Studie (GS3-04) untersuchte die Frage, ob bei Frauen mit frühem, HER2-positivem Mammakarzinom die 9-wöchige Gabe von Trastuzumab in Kombination mit einer Anthrazyklin/Taxan-basierten Chemotherapie genauso gut ist wie die einjährige Standardtherapie mit Trastuzumab. Gezeigt werden sollte die Nichtunterlegenheit der verkürzten Therapie mit Trastuzumab, primärer Endpunkt der randomisierten Phase-III-Studie war das krankheitsfreie Überleben (DFS).
SOLD-Studie: Ein Jahr Trastuzumab bleibt Standard
 
2.176 Patientinnen mit frühem HER2-positivem Mammakarzinom wurden eingeschlossen und erhielten 3 Zyklen Docetaxel (80 oder 100 mg/m2 q3w) zusammen mit Trastuzumab (entweder wöchentlich intravenös oder alle 3 Wochen intravenös oder subkutan) über 9 Wochen gefolgt von 3 Zyklen 5-Fluoro-uracil, Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) alle 3 Wochen. Danach erhielten die Frauen entweder keine weitere Therapie (9-Wochen-Trastuzumab-Arm) oder intravenös oder subkutan appliziertes Trastuzumab alle 3 Wochen bis zur Komplettierung der Anti-HER2-Therapie auf ein Jahr (12-Monate-Trastuzumab-Arm). Das mediane Alter betrug 56 Jahre. Die Patientinnen in beiden Armen waren hinsichtlich Menopausen-Status, Histologie, Tumorgröße und Hormonrezeptor-Status ausgewogen. 60% der Frauen in beiden Armen hatten keine befallenen axillären Lymphknoten. Das mediane Follow-up betrug 5,2 Jahre. Die Nichtunterlegenheit von 9 Wochen Trastuzumab hinsichtlich des DFS konnte nicht gezeigt werden. Nach 5 Jahren betrug die DFS-Rate im 9-Wochen-Trastuzumab-Arm 88,0% gegenüber 90,5% bei den Frauen, die Trastuzumab über ein Jahr bekommen hatten (HR=1,39; 90%-KI: 1,12-1,72). Die einjährige Anwendung von Trastuzumab sollte weiter Standard bleiben, so das Fazit der Autoren der Studie, auch wenn die Kardiotoxizität der nur 9-wöchigen Trastuzumab-Therapie erwartungsgemäß deutlich geringer war. Die Studie lieferte außerdem Hinweise darauf, dass auch die Dosis des simultan mit Trastuzumab verabreichten Docetaxel eine Rolle spielt: Bei den Patientinnen, die 100 mg/m2 Docetaxel erhalten hatten, unterschied sich das DFS zwischen den beiden Therapiearmen kaum, während bei den Frauen, die nur mit 80 mg/m2 Docetaxel behandelt worden waren, die 5-Jahres-DFS-Rate nach der einjährigen Gabe von Trastuzumab deutlich höher war (92,2% vs. 87,8%) (1).


NSABP B47: Bei niedriger HER2-Expression kein Benefit mit adjuvantem Trastuzumab
 
Die randomisierte Phase-III-Studie NSABP B-47 untersuchte die Frage, ob die zusätzliche Gabe von Trastuzumab zur adjuvanten Chemotherapie das Überleben ohne invasive Erkrankung (invasive disease-free survival, iDFS) bei Frauen mit frühem Mammakarzinom und nur geringer HER2-Expression verlängern kann. Die Frauen mit einem nodal-positiven oder einem nodal-negativen Hochrisiko-Mammakarzinom und einer HER2-Expression von IHC 1+ oder 2+ mit negativem FISH (HER2-niedrig exprimierendes invasives Mammakarzinom) erhielten eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid gefolgt von wöchentlichem Paclitaxel oder mit Docetaxel und Cyclophosphamid mit oder ohne Trastuzumab über ein Jahr. Patientinnen mit kardialen Erkrankungen waren ausgeschlossen. Insgesamt waren 3.270 Patientinnen eingeschlossen, der mediane Follow-up lag bei 46,1 Monaten. Während dieser Zeit trat bei 264 Frauen ein Rezidiv, ein neues Mammakarzinom oder eine andere Malignität auf oder sie verstarben. Die Hinzunahme von Trastuzumab verbesserte die iDFS-Raten bei den Frauen mit geringer HER2-Expression nicht. Die 5-Jahres-iDFS-Rate lag mit zusätzlichem Trastuzumab bei 89,6% gegenüber 89,2% ohne die gegen HER2-gerichtete Therapie (HR=0,98; 95%-KI: 0,77-1,26; p=0,90). Auch nach Stratifizierung der Patientinnen in verschiedene Subgruppen ergaben sich keine Vorteile durch Trastuzumab. Entgegen früherer Ergebnisse aus Studien mit Trastuzumab, die gezeigt hatten, dass Frauen mit niedriger HER2-Expression in ähnlichem Maße von Trastuzumab profitieren wie HER2-positive Patientinnen (2), verdeutlichte diese große randomisierte Studie, dass diese Patientinnen die einjährige Trastuzumab-Therapie nicht erhalten sollten (3).


Trastuzumab-Resistenz: Pembrolizumab+Trastuzumab vielversprechend
 
Die Phase-Ib/II-Studie PANACEA (IBCSG 45-13/BIG 4-13/Keynote-014) untersuchte die Wirksamkeit eines immuntherapeutischen Ansatzes mit dem PD-L1-Inhibitor Pembrolizumab bei 58 Frauen mit fortgeschrittenem HER2-positivem Mammakarzinom und Trastuzumab-Resistenz. Der Phase-Ib-Teil war eine Dosiseskalationsstudie zur Dosisfindung für Pembrolizumab in Kombination mit Trastuzumab, es ergaben sich keine Dosis-limitierenden Toxizitäten. Es erfolgte eine zentrale Beurteilung der HER2-Positivität, des PD-L1-Status und der Menge an Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs). Die Phase-II-Studie untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination Pembrolizumab und Trastuzumab bei 40 PD-L1-positiven Patientinnen. Als sekundärer Endpunkt wurde die Wirksamkeit auch bei der PD-L1-negativen Kohorte untersucht (n=12). Die Patientinnen erhielten 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen in Kombination mit Trastuzumab in Standarddosierung über 24 Monate oder bis zur Krankheitsprogression.
 
Der mediane Follow-up betrug 13,6 Monate. In der PD-L1-positiven Intent-to-treat Population wurde der primäre Endpunkt der Studie erreicht. Die objektive Ansprechrate (ORR) lag bei 15%, die Krankheitskontrollrate bei 25%. In einer Subgruppe mit PD-L1-positiven Frauen mit mindestens 5 TILs in der Metastase betrug die ORR 39% und die Krankheitskontrollrate 47%. Frauen aus der PD-L1-negativen Kohorte sprachen nicht auf die Therapie an. Die Kombination Pembrolizumab+Trastuzumab war gut verträglich. Häufigste unerwünschte Wirkung (AE) war eine Grad-1/2-Fatigue (21%). Häufigste immunassoziierte AEs waren Hyper- und Hypothyroidismus (Grad 1/2: 6,7%) und Pneumonitis (Grad 3/4: 3,4%) (4).


MONALEESA-7: Ribociclib verbessert bei prämenopausalen Frauen PFS und Lebensqualität
 
Die Phase-III-Studie MONALEESA-7 verglich bei prämenopausalen Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenen Mammakarzinom den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib mit Placebo, jeweils in Kombination mit Goserelin und Tamoxifen oder einem nicht-steroidalen Aromatase-Inhibitor (NSAI) als Firstline-Therapie. Die 672 Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung hatten keine vorherige endokrine Therapie erhalten. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) war im Ribociclib+Tamoxifen/NSAI-Arm mit 23,8 Monaten signifikant länger als im Placebo+Tamoxifen/NSAI-Arm. Ohne den CDK4/6-Inhibitor lebten die Frauen im Median nur 13,0 Monate progressionsfrei (HR=0,553; 95%-KI: 0,441-0,694). Der Vorteil beim PFS für Ribociclib wurde auch in allen Subgruppen und unabhängig vom endokrinen Kombinationspartner beobachtet. Wie erwartet traten hämatologische AEs im Ribociclib-Arm deutlich häufiger auf. So kam es bei 75,8% der Patientinnen zu einer Neutropenie, davon bei 60,6% mit Grad 3-4. Eine febrile Neutropenie trat bei 2,1% der Frauen im Ribociclib-Arm auf gegenüber 0,6% im Placebo-Arm. Auch Dosisunterbrechungen und -modifikationen waren im Ribociclib-Arm deutlich häufiger. So kam es bei 68,8% der mit Ribociclib behandelten Patientinnen zu Dosisunterbrechungen aufgrund von unerwünschten Ereignissen gegenüber 16,4% im Placebo-Arm. Bei 35,1% der Patientinnen im Ribociclib-Arm wurde die Dosis aufgrund von AEs reduziert.
 
Bei der Erfassung der Patient-reported Outcomes mittels des EORTC QLQ-C30 – Global Health Status zeigte sich jedoch eine Verbesserung der Lebensqualität der Frauen unter Ribociclib. Im Ribociclib-Arm verlängerte sich die Zeit bis zu einer definitiven Verschlechterung der Lebensqualität um mindestens 10% auf der Global Health Status-Lebensqualitätsskala für den Ribociclib-Arm. Außerdem wurde bereits nach 8-wöchiger Therapie mit Ribociclib eine Verbesserung des Schmerz-Scores beobachtet, die konsistent erhalten blieb (5).


Gepoolte Daten zu CDK4/6-Inhibitoren bei älteren Patientinnen
 
Ältere Frauen sind in klinischen Studien häufig unterrepräsentiert. Um den Nutzen der neuen CDK4/6-Inhibitoren auch bei älteren Patienten zu untersuchen, führte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) eine gepoolte Analyse von Daten zu Behandlungsergebnissen bei älteren Frauen mit HR-positivem, metastasierendem Mammakarzinom durch. Dr. Harpreet Singh, San José, Kalifornien, USA, stellte die Daten von 1.334 Patientinnen vor, die mit einem CDK4/6-Inhibitor als erster Hormon-basierter Therapie behandelt wurden. 280 Frauen im Alter von 70 Jahren und älter, die mit CDK4/6-Präparaten behandelt wurden, hatten nach 25,1 Monaten das mediane PFS noch nicht erreicht, während das mediane PFS bei den 826 Frauen unter 70 Jahren 23,75 Monate betrug. Bei Frauen ≥ 70 Jahre, die keinen CDK4/6-Inhibitor, sondern nur einen Aromatase-Inhibitor (AI) erhalten hatten, betrug das mediane PFS 16,8 Monate, bei nur mit einem AI behandelten Frauen unter 70 Jahre nur 13,8 Monate.
 
In der Gruppe der mit einem CDK4/6-Inhibitor behandelten Frauen trat ein schweres (Grad 3-4) unerwünschtes Ereignis bei etwa 66% der 625 Frauen unter 65 Jahren auf sowie bei 80% der 479 Frauen zwischen 65 und 69 Jahren bzw. bei 82% der 229 Frauen, die 70 Jahre oder älter waren. Ältere Frauen brachen die Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren häufiger ab als jüngere Studienteilnehmerinnen. Bei den Frauen, die 65 Jahre oder jünger waren, lag die Abbruchrate bei 8%. Diese Rate stieg bei den 65- bis 69-Jährigen auf 16% und bei den über 70-Jährigen auf 17%. Wie Singh ausführte, sind diese Daten sehr wichtig, denn sie zeigen, dass ältere Patientinnen von der Therapie mit CDK4/6-Inhibitoren ebenso deutlich profitieren wie jüngere (6).


Lesen Sie Teil I hier.

Lesen Sie in der nächsten Ausgabe: Teil III: Kommentar von Prof. Untch zur GeparSepto-Studie und Prof. Möbus zur EBCTCG-Metaanalyse.
Dr. Petra Ortner
Literatur:
(1) Joensuu H et al. SABCS 2017, Abstract GS3-04.
(2) Perez EA et al. J Clin Oncol 2010;28:4307-15.
(3) Fehrenbacher L et al. SABCS 2017, Abstract GS1-02.
(4) Loi S et al. SABCS 2017, Abstract GS2-06.
(5) Tripathy D et al. SABCS 2017, Abstract GS2-05.
(6) Singh H et al. SABCS 2017, Abstract GS5-06.
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