Samstag, 23. September 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
24. Februar 2015

SABCS 2014

Anzeige:
 
 

GeparSepto-Studie

Neoadjuvante Chemotherapie mit nab-Paclitaxel ist signifikant wirksamer

Wöchentlich appliziertes nab-Paclitaxel (Abraxane®) ist im Rahmen eines neoadjuvanten Therapieregimes gefolgt von Epirubicin/Cyclophosphamid (EC) signifikant wirksamer als wöchentlich gegebenes konventionelles Paclitaxel ebenfalls gefolgt von EC. Dies zeigen die Daten der auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2014 präsentierten Studie GeparSepto (1), einer gemeinsamen Studie der German Breast Group (GBG) und der Breast Study Group der AGO (AGO-B). 38% der mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen erzielten eine pathologische Komplettremission (pathologic complete response, pCR) gegenüber 29% der mit konventionellem, lösungsmittelbasiertem Paclitaxel behandelten Patientinnen (p<0,001; odds ratio (OR)=1,53; 95% CI).

Die Phase-III-Studie hatte den direkten Vergleich der beiden neoadjuvanten Chemotherapieregime bei 1.204 bisher unbehandelten Patientinnen mit uni- oder bilateralem frühen Mammakarzinom in den Tumorstadien cT2-cT4a-d durchgeführt sowie bei Patientinnen mit kleinen Tumoren (cT1c) und folgenden zusätzlichen Kriterien: cN+ oder pNSLN+ oder ER- und PR-negativ oder Ki-67 > 20% oder HER2-pos. Die Tumoren waren primär operabel oder inoperabel und die Patientinnen hatten keine klinisch relevanten Komorbiditäten. Das mediane Alter lag bei 49 Jahren. 395 Patientinnen (32,8%) hatten einen HER2-positiven Tumor, bei 23% lag ein triple-negatives Mammakarzinom (TNBC) vor. 69,1% wiesen einen hohen Index des Proliferationsmarkers Ki-67 von über 20% auf. Gemäß initialem Studiendesign erhielten die Patientinnen randomisiert wöchentlich entweder 150 mg/m² nab-Paclitaxel oder 80 mg/m² konventionelles Paclitaxel jeweils über 12 Wochen gefolgt von 90 mg/m² Epirubicin und 600 mg/m² Cyclophosphamid alle 3 Wochen ebenfalls über 12 Wochen. Nach einer Zwischenanalyse der ersten 400 Patientinnen wurde die Dosis von nab-Paclitaxel auf 125 mg/m² reduziert. Patientinnen mit HER2-positiven Tumoren erhielten während der gesamten Chemotherapie zusätzlich eine duale HER2-Blockade mit Trastuzumab und Pertuzumab (Abb. 1). Das primäre Studienziel war das Erreichen einer pCR definiert als ypT0 ypN0. Gemäß dieser Definition durfte nach der neoadjuvanten Chemotherapie in Brust und Axilla weder ein invasives noch ein In-situ-Karzinom zu finden sein. Sekundäre Endpunkte waren die pCR definiert als ypT0/is ypN0, wobei eventuell noch vorhandene In-situ-Karzinome auch berücksichtigt wurden, sowie ypT0 ypN0/+, - hierbei wird die komplette Remission in der Brust berücksichtigt, unabhängig vom Nodalstatus nach neoadjuvanter Therapie - sowie die Verträglichkeit und Compliance und die pCR nach SPARC-Expression (secreted protein acidic and rich in cysteine). Dieses Albumin-bindende Protein moduliert die Wechselwirkung zwischen Zellen und ihrer umgebenden extrazellulären Matrix. Intratumoral ist SPARC häufig in vergleichsweise hohen Konzentrationen nachweisbar, was mit einer schlechten Prognose assoziiert ist.
 

Abb. 1: Finales Studiendesign der GeparSepto-Studie (Nach Einschluss von 400 Patienten und Dosis-Amendment von nab-Paclitaxel).
 

Signifikante Erhöhung der pCR-Rate im nab-Paclitaxel-Arm

"Die pCR-Rate von 38% - eine absolute Verbesserung um 9% - ist nicht nur statistisch signifikant und in der Klinik bedeutsam. Interessant ist vor allem, dass der beobachtete Anstieg der pCR-Rate durch den Austausch einer Substanz erzielt wurde, die in neoadjuvanten Standard-Chemotherapieschemata eine tragende Rolle spielt, und nicht durch die Addition einer weiteren Substanz", kommentierte der Geschäftsführer der GBG, Prof. Gunter von Minckwitz, die Ergebnisse in der gesamten Studienpopulation. Zum ersten Mal in der 18-jährigen Zusammenarbeit der GBG und der AGO-B bei der Durchführung neoadjuvanter Studien beim Mammakarzinom habe der Austausch einer einzigen Substanz einen solchen Effekt gehabt, so von Minckwitz weiter. "Mit dieser Studie haben wir einen Direktvergleich zwischen wöchentlich appliziertem konventionellen Paclitaxel und nab-Paclitaxel gefolgt von EC vor der Operation. Die Ergebnisse zeigen ganz klar, dass neoadjuvantes nab-Paclitaxel dem konventionellen Paclitaxel bei Patientinnen mit frühen Hochrisikokarzinomen im Hinblick auf das Erreichen einer pCR überlegen ist", sagte der Leiter der GeparSepto-Studie, Prof. Michael Untch, der die Ergebnisse in einem sog. "Late breaking" Hauptvortrag präsentierte.

Patientinnen mit aggressiver Erkrankung profitieren besonders

Nicht nur in der gesamten Studienpopulation, auch in allen untersuchten Subgruppen erzielten mehr mit nab-Paclitaxel behandelte Patientinnen eine pCR. So erreichten signifikant mehr mit nab-Paclitaxel als mit konventionellem Paclitaxel behandelte Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem (HR)-Tumor eine pCR (36,1% vs. 56,1%; p<0,001) und ebenso mehr HER2-negative Patientinnen (27% vs. 17,7%; p<0,001). Auffällig ist, dass Patientinnen mit einem hohen Ki-67-Index sowie Patientinnen mit triple-negativer Erkrankung, also Hochrisikopatientinnen mit aggressiver Erkrankung, besonders stark profitierten. 44% der mit nab-Paclitaxel behandelten Patientinnen mit einem Ki-67-Index > 20% erzielten eine pCR gegenüber 31% im Arm mit konventionellem Paclitaxel (p=0,001). Bei den Patientinnen mit triple-negativem Tumor war im nab-Paclitaxel-Arm die pCR-Rate mit 48,2% nahezu doppelt so hoch wie unter konventionellem Paclitaxel mit 25,7% (p<0,001; OR=2,69) (Abb. 2). Bei diesem Mammakarzinom-Subtyp, der bei ca. 15% aller Patientinnen vorliegt und mit einer sehr schlechten Prognose einhergeht, ist das Erreichen einer pCR ein wichtiger prognostischer Faktor für das Überleben. Laut Prof Christian Jackisch ist die komplette Remissionsrate von 75% bei Patientinnen mit HER2-überexprimierenden Hormonrezeptor-negativen Karzinomen beeindruckend hoch.

 

Abb. 2: Ergebnisse der Subgruppenanalyse.
 

Die beiden neoadjuvanten Therapieregime wurden insgesamt ähnlich gut vertragen. Die Auswertung der Daten bezüglich des gesamten Nebenwirkungsspektrums mit den beiden Dosierungen 150 mg und 125 mg wird in der Vollpublikation der Studie erfolgen, ebenso die Korrelation zwischen Ansprechen und Dosis. Therapieabbrüche aufgrund einer lokalen Erkrankungsprogression waren bei den mit konventionellem Paclitaxel behandelten Patientinnen häufiger als im mit nab-Paclitaxel behandelten Studienarm (5% vs. 1,7%).

Überlegene Effektivität von nab-Paclitaxel in neoadjuvanter und metastasierter Situation

In der metastasierten Situation konnte die überlegene Wirksamkeit von nab-Paclitaxel gegenüber konventionellem Paclitaxel bereits gezeigt werden (2). Die Studie führte auch zur Zulassung von nab-Paclitaxel bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, bei denen die Erstlinientherapie der metastasierten Erkrankung fehlgeschlagen ist und für die eine standardmäßige Anthracyclin-enthaltende Therapie nicht angezeigt ist (3). "In Zukunft müssen die Langzeitdaten der GeparSepto-Studie zeigen, ob diese höheren pCR-Raten auch zu einem längeren krankheitsfreien und Gesamtüberleben führen", kommentierte Untch abschließend.

Dr. rer. nat. Petra Ortner
 

„Das Wichtigste zu nab-Paclitaxel - Highlights der GeparSepto-Studie“

Prof. Dr. med. Michael Untch, Chefarzt der Frauenklinik am HELIOS Klinikum Berlin-Buch.

"In der neoadjuvanten GeparSepto-Studie haben wir festgestellt,
dass das Albumin-gebundene, wasserlösliche nab-Paclitaxel dem lösungsmittelhaltigen konventionellen Paclitaxel in Bezug auf das primäre Studienkriterium, der pathohistologischen Komplettremission, in der Wirksamkeit signifikant überlegen war. Wir haben in die Studie sowohl Patientinnen mit fortgeschrittenem als auch mit operablem Brustkrebs eingeschlossen und die Rate an pathohistologischen kompletten Remissionen unter beiden Therapien randomisiert verglichen. Unter nab-Paclitaxel war die komplette Remissionsrate um absolut 9% gesteigert, und bei der Untergruppe des sehr aggressiven triple-negativen Mammakarzinoms konnte die pathohistologische komplette Remissionsrate von 25% auf knapp 50% annähernd verdoppelt werden. Die Studie wurde von der wissenschaftlichen Gemeinschaft sehr positiv aufgenommen, denn die pathohistologische Komplettremissionsrate ist ein sehr guter Surrogatmarker für Rezidivfreiheit und das Überleben von Mammakarzinompatientinnen.

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat im letzten Jahr sogar vorgeschlagen, Medikamente, die sich in einem neoadjuvanten Konzept gemessen an der pCR-Rate als sehr effektiv gezeigt haben, auf Basis dieser Daten zur Zulassung zu bringen. Dies bedeutet, dass möglicherweise auch nab-Paclitaxel anhand der GeparSepto-Studie eine weitere Zulassung - nach der für das metastasierte Mammakarzinom auch für die neoadjuvante Therapie des frühen Mammakarzinoms - erhält. Die Daten wurden als "late breaking abstract" angenommen, und wir müssen jetzt das Follow-up dieser Patientinnen weiter verfolgen und die pathohistologischen Komplettremissionen mit der Überlebenszeit korrelieren, also überprüfen, ob sich diese pCR-Steigerung tatsächlich auch in eine Überlebensverbesserung übersetzt. Das wird man im Laufe der nächsten Jahre noch sehen.

Im Rahmen eines Studien-Amendments wurde die Dosis von 150 mg/m2 nach 400 eingeschlossenen Patientinnen auf 125 mg nab-Paclitaxel reduziert. In dieser Dosierung war nab-Paclitaxel besser verträglich. Worauf man natürlich achten muss, ist die Toxizität, insbesondere die febrile Neutropenie und die periphere Neuropathie. In Bezug auf die febrile Neutropenie war die Toxizitätsrate nach Absenken der Dosis fast identisch mit der des konventionellen Paclitaxels. Die Daten zur Neurotoxizität, insbesondere zur Reversibilität unter der niedrigeren nab-Paclitaxel-Dosis, müssen wir jetzt auswerten, das war aufgrund der Kürze der Zeit bis zur SABCS-Präsentation nicht möglich. Hierfür müssen wir die Patientinnen nach einem halben oder einem Jahr erneut untersuchen, um zu sehen, mit welcher Dynamik sich die Toxizitäten gebessert haben.

Wir sind sehr zuversichtlich, dass diese Studie uns in der Therapie wieder ein Stückchen weiterbringt, denn dies war seit vielen Jahren erstmals eine positive Studie, die in einem neoadjuvanten Ansatz gezeigt hat, dass man bei einer Optimierung der Chemotherapie, wie hier durch nab-Paclitaxel, doch auch die klinische und pathohistologische Remissionsrate steigern kann: Das werte ich insgesamt als positives Ergebnis."


Literaturhinweise:
(1) Untch M, Jackisch C, Schneeweiß A, et al. Paper presented at: 2014 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13, 2014; San Antonio, TX. Abstract S2-07.
(2) Gradishar WJ et al. J Clin Oncol 2005;23:6019-26.
(3) Fachinformation Abraxane®, Stand März 2014.

Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
STICHWÖRTER:
Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CML
CUP
NET
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
EHA 2017