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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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23. Februar 2015

ASH 2014

Ruxolitinib bei Myelofibrose auch im "real life" wirksam und sicher

Zytopenien bzw. Myeloproliferation, extramedulläre Hämatopoese und ein erhöhtes Risiko für eine Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML) zählen zu den Hauptmerkmalen der Myelofibrose. Zur Therapie ist seit über zwei Jahren der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) zugelassen - auf Grundlage der beiden internationalen Phase-III-Studien COMFORT I und II, in denen er gegenüber Placebo bzw. "Best Avilable Therapy" (BAT) Symptome ebenso wie Überlebenschancen der Patienten verbesserte. Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) im Dezember in San Francisco wurden neue Resultate vorgestellt, die den Vorteil der Behandlung mit Ruxolitinib bestätigen.

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Dass nicht nur randomisierte, kontrollierte Studien wichtige Erkenntnisse über die Anwendung von Medikamenten bringen, zeigt die Auswertung der nicht-interventionellen Expanded-Access-Studie JUMP, der bisher größten klinischen Studie zur Behandlung der Myelofibrose mit Ruxolitinib (Jakavi®), in die 1.144 Patienten eingeschlossen wurden (1). Wie in den Zulassungsstudien ergab sich eine deutliche, klinisch relevante Reduktion der Milzgröße und ein Rückgang der Symptome: Bei 69% der Patienten schrumpfte die Länge der Milz um mindestens 50% (nach median 5,1 Wochen unter Ruxolitinib), bei 23% war sie überhaupt nicht mehr zu tasten, so Bruno Martino, Reggio Calabria. Die klinischen Symptome zeigten bei vielen Patienten bereits vier Wochen nach Beginn der Therapie eine Besserung, die bei vielen Patienten mehr als 48 Wochen lang anhielt.

Ebenso wie die Wirksamkeit war auch das Sicherheitsprofil der Substanz in der JUMP-Studie vergleichbar mit dem, was in den kontrollierten Zulassungsstudien zu sehen war: Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anämie und Thrombozytopenie, die aber nur sehr selten zum Abbruch der Behandlung führen.

Anämie ist nicht gleich Anämie

Anämie und Thrombozytopenie sind häufige, aber beherrschbare Nebenwirkungen der Therapie mit Ruxolitinib. Allerdings ist eine Anämie auch ein Symptom der unbehandelten Myelofibrose, dessen prognostische Bedeutung unter einer Behandlung mit dem JAK-Inhibitor bisher unklar war. Haifa Kathrin Al-Ali, Leipzig, und Kollegen stellten in San Francisco Auswertungen der beiden Zulassungsstudien COMFORT I und II vor, in denen insbesondere auf die Dynamik der Veränderungen der Hämoglobin-Konzentrationen unter der Therapie und ihren prognostischen Wert geachtet wurde (2).

Dabei stellte sich heraus, dass es offenbar einen Unterschied macht, ob der Hb-Abfall als Konsequenz der Myelofibrose auftritt (in den Kontrollarmen der Studien) oder infolge der Ruxolitinib-Therapie: Patienten mit niedrigen Hb-Konzentationen vor Beginn der Studie hatten, wenn sie Placebo oder BAT erhielten, nach drei Jahren schlechtere Überlebenschancen (Hazard Ratio 0,66; 95%-Konfidenzintervall 0,54-0,81), nicht jedoch, wenn sie mit Ruxolitinib behandelt wurden (HR=0,94; 95%-KI 0,74-1,20). Hb-Abfälle um mehr als 3 g/dl unter der Behandlung waren dagegen nicht mit dem Überleben assoziiert, egal ob in der Ruxolitinib- oder in der Kontrollgruppe und egal, ob die Patienten transfusionspflichtig waren oder nicht. Ein Abfall der mittleren Hb-Konzentration, der nach etwa 12 Wochen Behandlung mit Ruxolitinib beobachtet wurde, war in der Folge reversibel.

Der Hb-Titer eines Myelofibrose-Patienten scheint also prognostisch zu sein, aber dieser Effekt wird durch die Ruxolitinib-Therapie zumindest abgeschwächt. Insbesondere sollte ein unter der Therapie auftretender (vorübergehender) Hb-Abfall nicht zum Abbruch der Therapie, sondern allenfalls, abhängig von der Höhe der Abnahme, zu einer Dosisanpassung und eventuell zu supportiven Maßnahmen führen, so Frau Al-Ali.

JAK-Inhibitor bei primärer Myelofibrose: Knochenmarkfibrose reversibel?

Ruxolitinib scheint nicht nur die Symptome zu lindern - wie die Zulassungsstudien zeigten -, sondern auch auf den Krankheitsverlauf Einfluss zu nehmen. Im Rahmen einer Studie untersuchte Hans-Michael Kvasnicka, Frankfurt, am M.D. Anderson Cancer Center in Houston in einer Kohorte von Patienten, wie Ruxolitinib die Myelofibrose beeinflusst. Während es nach zwei Jahren Ruxolitinib-Therapie 68 Patienten waren, reduzierte sich die Zahl mit zunehmender Nachbeobachtungszeit: Nach fünf Jahren waren es noch zehn, nach fünfeinhalb Jahren noch vier Patienten. Diese Patienten wurden verglichen mit einer Kohorte, die nur BAT erhalten hatte: Die Chance auf eine Besserung oder Stabilisierung der Knochenmark-Pathologie war unter Ruxolitinib nach fünf Jahren um den Faktor 15 höher (Odds Ratio 15,39, (3)). Bei den Patienten, die zu Beginn eine Knochenmarkfibrose vom Grad 1 oder 2 aufgewiesen hatten, zeigten unter Ruxolitinib nach fünf Jahren 26% eine Verschlechterung, unter BAT hingegen 75%, was einer Odds Ratio von 0,07 zugunsten von Ruxolitinib entspricht. Parallel zur Normalisierung der Knochenmark-Pathologie gingen unter Ruxolitinib auch inflammatorische Parameter (z.B. aktivierte Makrophagen, verschiedene Zytokine) zurück (4).

Auch wenn die Patientenzahlen nach fünf Jahren nurmehr sehr niedrig sind, legen diese Ergebnisse laut Kvasnicka nahe, dass die Knochenmarkfibrose eine starke inflammatorische Komponente hat und unter der Langzeit-Behandlung mit dem JAK-Inhibitor Ruxolitinib zumindest stabilisiert wird oder sogar reversibel sein könnte.

jg

Literaturhinweise:
(1) Martino B et al. ASH 2014, Abstract #3197.
(2) Al-Ali HK et al. ASH 2014, Abstract #4583.
(3) Kvasnicka HM et al. ASH 2014, Abstract #3182.
(4) Kvasnicka HM et al. ASH 2014, Abstract #3184.


Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH

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