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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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27. Mai 2013

Rolle der Pathologie in der GIST-Diagnostik

E. Wardelmann, Institut für Pathologie, Uniklinikum Köln.

Die pathologische Diagnostik bei gastrointestinalen Stromatumoren gliedert sich in mehrere Ebenen: die Makroskopie, die Mikroskopie mit Ermittlung der Proliferationsaktivität anhand der Mitosezahl, die Immunhistochemie zur Absicherung der Diagnose und zum Ausschluss anderer mesenchymaler Tumoren sowie die molekulare Charakterisierung. Zur molekularen Typisierung sollte dabei immer auch die prognostische und prädiktive Bewertung des Mutationstyps durch den Pathologen gehören, sodass im Idealfall alle oben genannten Teilschritte in einer Hand liegen sollten. Ist dies nicht möglich, so sollte die molekulare Diagnostik in einem für diese Tumorentität erfahrenen molekularpathologischen Labor erfolgen. Nach eigenen Erfahrungen ist eine Mindestzahl von 50 molekular untersuchten GIST pro Jahr zu fordern, um das breite Spektrum der verschiedenen Mutationstypen und mögliche pitfalls adäquat einschätzen zu können.

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Epidemiologie

Die Häufigkeit von klinisch relevanten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) liegt bei etwa 10 bis 15 Neuerkrankungen pro 1 Million Menschen und Jahr (1). Am häufigsten treten diese mit etwa 60% im Magen, gefolgt vom Dünndarm mit etwa 30% und schließlich selten im Rektum oder Oesophagus auf. Auch Tumoren ohne Bezug zum Gastrointestinaltrakt sind beschrieben, die als extragastrointestinale Stromatumoren (sog. E-GIST) bezeichnet werden (2, 3).

Makroskopie

GIST sind typischerweise intramural lokalisiert, da sie ihren Ausgang von den interstitiellen Cajal'schen Zellen verwandten mesenchymalen Vorläuferzellen nehmen. Diese sind vor allem zwischen den beiden Schichten der Muscularis propria in Nachbarschaft des Plexus myentericus sowie in der äußeren Längsmuskulatur lokalisiert. In der überwiegenden Mehrzahl wachsen sie von hier aus in Richtung Serosa und Bauchhöhle vor, lediglich im selten betroffenen distalen Oesophagus steht das intraluminale Wachstum häufiger im Vordergrund. Bei zusätzlicher Ausdehnung in Richtung Schleimhaut führt die Mehrzahl der GIST früher oder später zur Ulzeration, die dann auch eine symptomatische gastrointestinale Blutung verursachen kann.

Auf der Schnittfläche zeigt sich zumeist ein wirbeliger, typisch mesenchymaler Aspekt. Manche Tumoren können zystische Nekrosen aufweisen, sodass nur außen ein schmaler Randsaum vitalen Tumorgewebes aufzufinden ist. Auch ausgedehnte intratumorale Blutungen können vorkommen. Bei der äußeren Inspektion ist eine mögliche Tumorruptur zu dokumentieren und dem Kliniker mitzuteilen (und umgekehrt), da hierdurch das Rückfallrisiko drastisch ansteigt. Die Messung des maximalen Tumordurchmessers (unfixiert oder fixiert) ist für die Risikoklassifikation von zentraler Bedeutung und somit eine Basisangabe. Ebenfalls sollte die Beziehung zum tubulären Gastrointestinaltrakt dokumentiert werden, die fast immer nachzuweisen ist, während extragastrointestinale Stromatumoren die Ausnahme darstellen. Außerdem muss der Residualstatus (R-Status) angegeben werden, wobei eine R0-Resektion anzustreben ist.

Mikroskopie

Das morphologische Erscheinungsbild von GIST ist vielfältig, wobei zumeist in drei verschiedene Subtypen unterschieden wird (Abb. 1a-c) (4). Am häufigsten kommt der spindelzellige Subtyp (ca. 70%) vor, der Verwechslungen mit leiomyomatösen und neurogenen Tumoren verursachen kann. In diesen Fällen findet sich häufig ein auffälliges faszikuläres Wachstum oder auch ein prominentes Palisadieren der Zellkerne (Abb. 1d).
 

Abb. 1: Morphologische Subtypen von GIST: a) spindelzelliger GIST; b) gemischt spindelzellig-epitheloider GIST; c) epitheloider GIST mit Tumorriesenzelle (Insert); d) Palisadieren der Zellkerne wie sonst bei neurogenen Tumoren (HE, Originalvergrößerung x10/20, im Insert x40).
 

Rein epitheloide GIST sind mit ca. 10% am seltensten und lassen an epitheliale oder neuroendokrine Tumoren denken. Die großlaibigen Tumorzellen scheinen (artefaktbedingt) in optisch leeren Höhlen zu liegen und zeigen zumeist gut erkennbare Zellmembranen. Die Zellkerne sind rundoval und ebenso wie beim spindelzelligen Subtyp oft wenig pleomorph. Eher selten kommen hingegen polymorphkernige GIST vor, die im Unterschied zu pleomorphzelligen Sarkomen aber auffällig mitosearm sind. Auch mehrkernige Tumorriesenzellen kommen insbesondere beim epitheloiden Subtyp häufiger vor (Abb. 1c: Insert) und sind häufig ein erster Hinweis auf den möglichen Genotyp (PDGFRα-Mutation) (5).

Der dritte morphologische Subtyp (ca. 20%) schließlich wird als gemischt spindelzellig-epitheloid bezeichnet, wobei sowohl die Mischung zweier Zellklone als auch ein intermediärer Zelltyp möglich sind. Dieser Phänotyp sowie auch der rein epitheloide kommen häufiger in gastralen GIST als solchen anderer Primärlokalisation vor. Während im Magen dieser Phänotyp zumeist mit PDGFRα-Mutation und geringer Aggressivität assoziiert ist (6, 7), ist ein epitheloider Zelltyp in gastralen GIST mit KIT-Mutation eher ein Zeichen einer aggressiveren Biologie (8).

Entscheidend für die Risikoklassifikation von GIST nach Miettinen von 2006 (auch NIH-Klassifikation genannt, Tab. 1) ist die Zählung der Mitosen, die nach den aktuellen ESMO-Guidelines aus 2012 in 5 mm² und nicht mehr in 50 high power fields (HPFs) erfolgen sollte. Die Zahl der auszuwertenden HPFs muss also individuell für jedes Mikroskop ermittelt werden, da die Größe der HPFs variiert.
 

Tab. 1. Rezidivrisiko bei intestinalen und gastralen GIST (NIH-Klassifikation).
 

Immunhistochemie

Der wichtigste immunhistochemische Marker ist nach wie vor CD117 (KIT-Rezeptor) (9-11), der in über 90% der GIST in der ganz überwiegenden Mehrheit der Tumorzellen exprimiert wird. Der KIT-Rezeptor wird außerdem von Mastzellen membranär nachgewiesen, die damit sehr gut als interne Färbekontrolle dienen können. In den Tumorzellen eines GIST kommt der Rezeptor sowohl membranär als auch zytoplasmatisch und hier auch dotförmig in der Golgizone vor (Abb. 2a). Nur eine nukleäre Expression ist als falsch positives Ergebnis zu werten.

Noch sensitiver und spezifischer für GIST ist der Nachweis von DOG1 (detected in GIST1), wobei es sich um einen kalziumregulierten Chloridionenkanal handelt. Seine Funktion in GIST ist bislang nicht geklärt. DOG1 wurde zunächst in Genexpressionsanalysen in diversen GIST detektiert und anschließend von Mats van de Rijn‘s Arbeitsgruppe in Stanford ein Antikörper entwickelt, der an DOG1 bindet. Mittlerweile gibt es mehrere kommerziell erhältliche Antikörper mit hoher Spezifität und Sensitivität (Abb. 2b) (12-14). Ein GIST ohne jegliche DOG1-Expression stellt die absolute Ausnahme dar (15) und sollte auch durch entsprechende molekulare Untersuchungen sowie ggf. durch Zweitbegutachtung abgesichert werden.
 

Abb. 2: Immunhistochemie bei GIST: a) Starke membranäre und dotförmige Expression des KIT-Rezeptors; b) starke membranäre Positivität eines GIST für DOG1 (Originalvergrößerung x20).
 

Historisch ältester Antikörper in der GIST-Diagnostik ist CD34, ein Antikörper, der auch in verschiedenen anderen Sarkomsubtypen sowie auf hämatopoetischen Vorläuferzellen und Endothelzellen vorkommt (16). CD34 wird in 70-80% aller GIST exprimiert, wobei GIST des Dünndarms diesen Marker nur selten, solche des Rektums diesen immer und die des Magens häufig exprimieren.

Weitere Antikörper, die in der GIST-Diagnostik eingesetzt werden, sind glattmuskuläres Aktin (SMA), Desmin und h-Caldesmon zur Identifizierung leiomyomatöser Tumoren (17) sowie S-100-Protein für neurogene Tumoren. Speziell h-Caldesmon und SMA sowie S-100-Protein können aber auch in GIST vorkommen, sodass ein Panel mehrerer Antikörper eingesetzt werden sollte, um einen GIST sicher zu beweisen bzw. auszuschließen. Zur Abgrenzung hoch- und dedifferenzierter Liposarkome, die von retroperitoneal in den Gastrointestinaltrakt einwachsen können, sind Antikörper gegen MDM2 und CDK4 hilfreich. Diese Zellzyklus-assoziierten Proteine werden bedingt durch Genamplifikation in diesen Liposarkomsubtypen zuverlässig nukleär exprimiert, nicht aber in GIST.

In Einzelfällen können GIST Zytokeratine exprimieren (18, 19). Auch hier hilft der Einsatz eines Antikörperpanels, um einen epithelialen Tumor sicher auszuschließen. Nicht in GIST sollten melanozytäre Marker nachzuweisen sein, falls dies doch vorkommt, müssen neben einem Melanom ein Klarzellensarkom und ein myomelanozytärer Tumor aus der Gruppe der PECome ausgeschlossen werden.

Schließlich erweist sich der Einsatz des Proliferationsmarkers Ki67 als hilfreich für die Ermittlung möglicher proliferationsaktiver Foci innerhalb eines GIST, um dort dann gezielt Mitosen zu zählen, die für die Risikoklassifikation von entscheidender Bedeutung sind.

Molekularpathologie


Zur Basisdiagnostik bei GIST gehört auch die molekulare Klassifikation der Tumoren. Der Mutationstyp erweist sich sowohl prognostisch als auch prädiktiv für das Therapieansprechen als relevant (20, 21). Am häufigsten (in ca. 60% der Fälle) finden sich aktivierende Mutationen im KIT-Gen in Exon 11, welches die juxtamembranäre autoregulatorische Domäne kodiert. Der zweithäufigste Mutationsort (ca. 10% der Fälle) im KIT-Gen ist Exon 9 kodierend für die 5. immunglobulinähnliche extrazelluläre Schleife, die die Rezeptordimerisation und vermutlich die Rezeptorproteolyse vermittelt. Ebenso häufig finden sich Mutationen im alternativ betroffenen PDGFRα-Gen, hier bevorzugt in Exon 18, wodurch die Tyrosinkinasedomäne 2 in einen Status der Daueraktivierung versetzt wird. Selten sind außerdem Mutationen in KIT Exon 13, 14 und 17 (Tyrosinkinasedomänen 1 und 2) oder in PDGFRα Exon 12 und 14 nachzuweisen (6,22). Eine Übersicht zur Häufigkeit der verschiedenen Mutationstypen liefert Tabelle 2.
 

Tab. 2. Mutationshäufigkeit in GISTs (n=1.351) in KIT und PDGFRα (37).
 

Die prognostische Relevanz verschiedener molekularer Subtypen ist unbestritten. So sind bestimmte Deletionen mit einem aggressiveren Phänotyp verbunden als z.B. Punktmutationen in KIT Exon 11 (23-25). Umgekehrt sind die meisten GIST mit PDGFRα-Mutation häufig wenig aggressiv (6, 7). Dies mag zumindest teilweise an ihrer ganz bevorzugten Lokalisation im Magen liegen. Die NIH-Klassifikation zeigt eindeutig, dass gastrale GIST prognostisch günstiger als solche außerhalb des Magens sind (26).

Im Hinblick auf die Prädiktion des Therapieansprechens sind KIT Exon 11-mutierte GIST am responsivsten für den Tyrosinkinaseinhibitor Imatinib, während GIST mit Exon 9-Mutation ein schlechteres Ansprechen aufweisen. Bei diesen Tumoren kann eine Verdopplung der Tagesdosis auf 800 mg die Ansprechrate steigern. Die häufigste Punktmutation in PDGFRα Exon 18 D842V ist mit einer primären Resistenz gegenüber Imatinib verbunden (20, 27). Für die selteneren Mutationstypen in beiden Genen schließlich sind die Erkenntnisse bruchstückhaft, sodass hier ein enges Monitoring des Therapieerfolgs nötig ist. Gleiches gilt für GIST ohne KIT- oder PDGFRα-Mutationen, den sog. Wildtyp-GIST. Diese Tumorgruppe ist sehr heterogen, weil sich hierin verschiedene, teilweise noch unverstandene genetische Subtypen verbergen. So kann es sich hier um GIST im Rahmen einer Neurofibromatose Typ I handeln (28) oder aber auch um Tumoren im Rahmen eines Carney-Stratakis-Syndroms, bei denen eine Mutation im Succinatdehydrogenase-Komplex (SDHA-D) zugrundeliegt (29). Bei letzteren sind zusätzlich Paragangliome zu beobachten. Schließlich kommen GIST innerhalb einer Carney-Triade vor, in dem neben GIST und Paragangliomen auch Hamartochondrome der Lunge nachgewiesen werden können. Die Genetik dieser Triade ist noch unverstanden (30, 31). Sehr selten kommen in Wildtyp-GIST somatische BRAF-Mutationen vor (32). Schließlich verbleibt noch ein Anteil von etwa 10% der GIST, bei denen keine der genannten genetischen Aberrationen nachgewiesen werden kann.
 

Abb. 3: Desmoidfibromatose mit typischem fibroblastenartigem Aspekt der Tumorzellen und feinfibrillärer Matrix (HE, Originalvergrößerung x20).

 

Resistenzmechanismen

Nach erfolgreicher Therapie von metastasierten GIST mit Imatinib kann es nach Jahren zu einer sekundären Resistenz kommen. Häufig sind in diesen Fällen Sekundärmutationen ursächlich, die ausschließlich in den Tyrosinkinasedomänen beobachtet werden (33-35). Auch hier kann die genaue Kenntnis der Sekundärmutation der entscheidende Wegweiser für die sich anschließende Therapie sein. Während bei KIT Exon 13- und 14-Mutation die Zweitlinientherapie mit Sunitinib greifen kann, gibt es derzeit keine zugelassene Substanz, die effizient bei KIT Exon 17-Mutationen wirkt (36). In diesen Fällen wird die Zuweisung in ein GIST-erfahrenes Zentrum empfohlen, um hier individuell die Frage zu klären, ob eher eine ablative Therapie bei lokalisierter Progression oder eine systemische Behandlung mit innovativen Substanzen im Rahmen von Studien zu favorisieren wäre.

Fazit

Der Pathologe/die Pathologin spielt in der Diagnostik aber auch in der Therapieplanung eine zentrale Rolle. Neben der immunhistochemisch zumeist unproblematischen GIST-Diagnose bei Einsatz eines Antikörperpanels gehört die Risikoklassifikation nach Miettinen 2006 ebenso zur Basisdiagnostik wie die molekulare Typisierung, die nach Möglichkeit in erfahrenen molekularpathologischen Laboren erfolgen sollte. Der Pathologe/die Pathologin sollte nach Kenntnis all dieser Befunde eine abschließende Bewertung vornehmen und dabei auch therapeutische Möglichkeiten aufzeigen.

 

 

Prof. Dr. med. Eva Wardelmann

Institut für Pathologie
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Str. 62
50924 Köln

Tel.: 0221/4786363
Fax: 0221/4786360
E-Mail: eva.wardelmann@uk-koeln.de



Abstract

E. Wardelmann, Institut für Pathologie, Uniklinikum Köln

The pathological diagnosis in gastrointestinal stromal tumors (GIST) includes different levels: macroscopy, microscopy including the measurement of proliferative activity by counting mitoses in 5 mm², immunohistochemistry to establish the diagnosis and to exclude other mesenchymal tumor entities and finally the molecular characterisation. Thereafter, the pathologist should give information about the risk of relapse according to the prognostic and predictive parameters. Ideally, all the procedures should be performed in the same institution. If this is not possible, molecular procedures should be performed in a specialised laboratory with expertise in GIST analysis. According to own experience, at least 50 GIST cases per year are the minimum requirement to be aware of all possible pitfalls and to recognize all possible mutational subtypes.



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