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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. April 2018

Rituximab-Biosimilar im klinischen Hämatologie-Alltag

Das Rituximab-Biosimilar Rixathon® ist seit dem 15. Juni 2017 in Deutschland erhältlich und für alle Indikationen des Referenzpräparates zugelassen (1). Gut ein halbes Jahr nach Markteinführung der ersten Rituximab-Biosimilars haben diese bereits einen festen Platz in der Versorgung von Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) oder chronisch lymphatischer Leukämie (CLL). Auch bei aggressiven Lymphomen wie dem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) kann die biosimilare Therapie eine vergleichbar wirksame und verträgliche Alternative für den Therapiealltag bieten, wie Experten anlässlich des DKK in Berlin bei einem Symposium von Hexal berichteten (2).
Rituximab wird bereits seit 1998 für die Behandlung verschiedener NHL (wie dem follikulären Lymphom (FL) und dem DLBCL) sowie bei der CLL eingesetzt. Seit 2017 sind Biosimilars zu Rituximab auf dem Markt, eines davon ist GP2013. Während der Entwicklung habe der gentechnisch hergestellte monoklonale chimäre CD20--Antikörper (GP2013) bereits eine präklinisch umfangreiche physikochemische und biologische Charakterisierung durchlaufen, erklärte Prof. Dr. Bertram Glaß, Berlin. Für das neue Rituximab-Biosimilar Rixathon® konnte die strukturelle und funktionelle Similarität zum Referenzenzpräparat nachgewiesen werden (3, 4). Aus pharmazeutischer Sicht bieten Biosimilars eine gleichwertige Alternative zu Referenzprodukten, da sie sich in einem molekularen Variationskorridor bewegen, der von den Referenzpräparaten sowohl vorgegeben ist als auch von ihnen genutzt wird (5).

Die therapeutische Äquivalenz zum EU-zugelassenen Referenzpräparat MabThera® wurde durch die zulassungsrelevante prospektive, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte und konfirmatorische Phase-III-Studie ASSIST-FL (n=629) bestätigt: Hinsichtlich des primären Studienendpunktes (Gesamtansprechrate) sowie der sekundären Endpunkte (Partial und Komplettremission, progressionsfreies Überleben und pharmakodynamisches/kinetisches Profil) ergaben sich beim nicht-vorbehandelten, fortgeschrittenen FL keine statistisch signifikanten Unterschiede zwischen biosimilarem und Referenz-Rituximab (6). Dabei wiesen die beiden Therapiearme vergleichbare Sicherheitsprofile auf. Mit dem Nachweis der therapeutischen Äquivalenz in dieser Indikation und der zuvor gezeigten Biosimilarität nach wissenschaftlichen und regulatorischen Standards sei es zulässig, auf weitere Indikationen zu extrapolieren, resümierte Glaß.


Erste Erfahrungen im klinischen Alltag

Dr. Mareike Tometten, Aachen, stellte 3 Kasuistiken vor, die den Einsatz des biosimilaren Rituximab in der klinischen Versorgung von Patienten mit NHL illustrieren. So demonstriert das Beispiel einer Patientin mit FL im Stadium IIIA, dass der Wechsel auf das biosimilare Rituximab auch unter laufender Therapie vom Referenzpräparat auf das neue Biosimilar praktikabel ist (Tab. 1). An der Uniklinik RWTH Aachen wurden nach Markteintritt des Biosimilars Rixathon® Patienten außerhalb von Studien vom Referenzpräparat auf das Rituximab-Biosimilar umgestellt. Der „Switch“ im Rahmen der Rituximab-Erhaltungstherapie ab der 2.Gabe verlief ohne Verträglichkeits oder Sicherheitsprobleme (z.B. Kurzkasuistik in Tab. 1). Das Prinzip der Extrapolation in andere Indikationen werde in Aachen ebenfalls praktiziert, so Tometten: Im Universitätsklinikum werde Rixathon® in allen Indikationen eingesetzt, in denen Rituximab verordnet werde. Im zweiten Fallbeispiel wurde ein Patient mit einem DLBCL vom non-GCB-Typ im Stadium IIIB mit einer sehr großen mediastinalen Lymphom-Manifestation (Bulk) von der 1. Gabe an mit dem Biosimilar behandelt. Bereits in der Verlaufskontrolle sowie nach Therapieende zeigte sich eine Partialremission. Auch bei diesem Patienten traten keine infusionsbedingten Reaktionen oder Infekt-Komplikationen auf, die mit dem Einsatz des Rituximab-Biosimilars assoziiert waren. Das dritte Fallbeispiel zeigte einen Patienten mit vorbekanntem M. Waldenström, der bei größenprogredientem Tumor eine erfolgreiche Ersttherapie mit dem Rituximab-Biosmilar in Kombination mit Bendamustin erhielt.
 
Tab. 1: Fallbeispiel aus der klinischen Praxis (Dr. M. Tometten, Uniklinik RWTH Aachen).PR=Partialremission, DJ-Katheter=Doppel-J-Harnleiterschiene, ED=Erstdiagnose, FL=Follikuläres Lymphom, RF=Raumforderung, TB=Tumor-Board
Kurzkasuistik: Patientin mit FL
Anamnese

12/2016: ED eines FL im Stadium III A im Rahmen eines Zufallsbefunds (abdominelle
Resistenz aufgrund einer großen RF, intermittierende Rückenschmerzen seit 1,5 Jahren)
Therapie und Verlauf

12/2106: Anlage eines DJ-Katheters links bei lymphombedingtem Harnstau
12/2016: Vorphasentherapie mit Prednison
3/2017: Kombinationstherapie mit Rituximab-Referenzpräparat und Bendamustin über
6 Zyklen → PR nach 3 Zyklen und 6 Zyklen mit residualem Lymphom von max. 2,4 cm
6/2017: Start einer 2-monatlichen Erhaltungstherapie mit Rituximab nach TB-Empfehlung
8/2017: Switch auf Rituximab-Biosimilar Rixathon® ab dem 2. Zyklus
2/2018: bis dato keine infusionsbedingten Reaktionen, Hämatotoxizität oder
Infektkomplikationen unter Biosimilar-Erhaltungstherapie
Fazit

Beispiel für einen problemlosen Switch vom
Referenzpräparat auf Rituximab-Biosimilar (Rixathon®) bei FL


Hohe und zunehmende Akzeptanz im Praxisalltag

Die Versorgungsforschungsplattform Onkotrakt sammelt Behandlungsdaten onkologischer Patienten und dokumentiert den Einsatz von CD20-Antikörpern in bundesweit 58 Praxen niedergelassener Onkologen. Im zweiten Halbjahr 2017 wurden die anonymisierten Daten von über 800 NHL-Patienten deskriptiv ausgewertet. Demnach betrug der Anteil an Biosimilars in der Behandlung je nach Indikation etwa 20-35% und war damit nahezu vergleichbar mit dem Anteil der Patienten, die mit dem Referenzpräparat behandelt wurden (6). Bis zu 30% der Verordnungen teilten sich auch auf Rituximab-Präparate auf, die anfänglich noch nicht nach Referenzpräparat oder Biosimilar aufgeschlüsselt wurden; ein kleiner Teil entfiel auf andere CD20-Antikörper. Bezogen auf die Anzahl aller NHL-Patienten mit CD20-Antikörperschema wurde die Behandlung z.B. beim FL bereits bei 46,5% bzw. beim DLBCL bei 50,6% der Behandlungen mit einem Rituximab-Biosimilar bzw. Rituximab ohne Präparat-Angabe durchgeführt (Abb. 1). Dabei war die Anzahl der Patienten, die mit Biosimilars oder Referenzpräparat behandelt wurde, sowohl im kurativen Setting des DLBCL als auch im palliativen Setting der CLL vergleichbar. Wie Dr. Burkhard Otremba, Oldenburg, erläuterte, ermöglicht der Onkotrakt Live-Ticker eine zeitnahe Erfassung der Versorgungsdaten unter Alltagsbedingungen. Im Sinne der Pharmakovigilanz würden Produktnamen und Chargennummer erfasst, um bei Eintreten von Nebenwirkungen rückverfolgen zu können, welches Präparat verabreicht wurde. Seinem persönlichen Eindruck in der eigenen Praxis zufolge seien bislang noch keine signifikanten oder neuen Verträglichkeitsprobleme unter Biosimilars aufgetreten, so Otremba. Zudem habe er bei seinen Praxis-Kollegen neben der hohen Akzeptanz von Rituximab-Biosimilars auch eine steigende Tendenz bei der Verordnung beobachtet.
 
Abb. 1: Onkotrakt-Datenerfassung: Anzahl Patienten mit NHL/CLL-Diagnose unter Therapie mit CD20-Antikörperschema nach Entität und Präparat (mod. nach (7)).
 Abb. 1: Onkotrakt-Datenerfassung: Anzahl Patienten mit NHL/CLL-Diagnose unter Therapie mit CD20-Antikörperschema nach Entität und Präparat (mod. nach (7)).




Frage & Antwort
 
Anita Waldmann
Anita Waldmann, Vorsitzende der LHRM e.V. (Leukämiehilfe Rhein-Main e.V.)

Anlässlich des DKK-Kongresses in Berlin hat die Hexal AG am 23. Februar ein zweites Symposium, „Biosimilars in der Pflege“ (www.krebsforum2018.de) initiiert, um zentrale Fragen rund um Biosimilars im onkologischen Stations- und Ambulanzalltag zu diskutieren. Am Rande des Symposiums haben wir mit Frau Anita Waldmann über die Verantwortung der Pflegekräfte und die Bedürfnisse von Patienten in der Onkologie gesprochen.


Frau Waldmann, wie steht es um den Informations- und Aufklärungsbedarf beim Thema Biosimilars bei den Pflegenden?

Für Pflegekräfte kommt es besonders darauf an, eventuelle Nebenwirkungen anhand von Symptomen gut erkennen und einordnen zu können, um ggf. unverzüglich handeln zu können. Das ist ein Punkt, an dem Pflegende ohnehin viel stärker mit einbezogen werden und nicht nur als Hilfspersonal angesehen werden sollten. In skandinavischen Ländern oder England gibt es bereits speziell ausgebildete Pflegekräfte. Auch ist es wichtig, über die vergleichbare Qualität, Verträglichkeit und Sicherheit bei biosimilaren Wirkstoffen zu informieren: Wir müssen immer wieder auf Nachfrage darüber aufklären, dass diesbezüglich alle Substanzen geprüft sind und nichts Ungeprüftes auf den Markt kommt.


Der Behandler ist angehalten, seine Patienten ausführlich über die konkrete Therapiewahl wie z.B. ein Biosimilar aufzuklären. Welche Fragen sollten Patienten ihrem Arzt stellen?

Ich mache die Erfahrung, dass die Patienten häufig gar nicht mitgeteilt bekommen, welches Präparat sie bekommen. Es ist verständlich, dass es zu Verunsicherung führt, wenn sie anstatt des Referenzpräparats ein Präparat mit anderem Namen bekommen. Nicht selten melden sich die Patienten dann bei uns und fragen, ob es sich um ein Ersatzpräparat handelt und weshalb der Wechsel erfolgt sein könnte. Grundsätzlich raten wir den Patienten, sich schon im Vorgespräch über Therapieziele und mögliche Alternativen der Behandlung aufklären zu lassen. Dabei sollten sie sich danach erkundigen, warum es unterschiedliche Medikamente mit dem Wirkstoff Rituximab gibt und darüber aufgeklärt werden, dass diese in Qualität, Verträglichkeit und Sicherheit vergleichbar sind. Die Patienten sollten erfahren, welche vorbeugenden Medikamente oder Hilfsmittel zur Vermeidung oder Linderung von Nebenwirkungen verabreicht werden. Auch wichtig: Was sollten sie tun, wenn bestimmte Symptome auftreten und welche Nebenwirkungen müssen unverzüglich mitgeteilt werden? Häufig beklagen Patienten Infusionsreaktionen. Hier machen wir die Patienten darauf aufmerksam, dass die Infusion desto besser vertragen wird, je langsamer sie einläuft. Und ganz wichtig: sich Zeit nehmen für die richtige Entscheidung, sofern es die Therapiesituation zulässt.


Worauf sollten Hersteller von Biosimilars achten?

Ich würde es begrüßen, wenn die Hersteller Pflegende über Informationsveranstaltungen über Biosimilars aufklären und die Kongresse dazu nutzen, die Pflegenden mit ins Boot zu holen.


Was wäre aus Ihrer Sicht noch wichtig?

Letztlich wollen wir erreichen, dass die Patienten mit ihrem Arzt kommunizieren, ihre Scheu ablegen und alle ihre Fragen stellen, die sie auf dem Herzen haben. Während man z.B. in den USA oder in England viel lockerer im Umgang miteinander ist, ist das Arzt-Patienten-Verhältnis bei uns immer noch häufig paternalistisch geprägt. Was mir oftmals bei Aufklärungsgesprächen der Ärzte und Pflegekräfte fehlt: auf spezielle Hilfsangebote aufmerksam machen wie z.B. die Möglichkeit, psychoonkologische Begleitung in Anspruch zu nehmen, oder die Einbindung von Sozialarbeitern. Ebenfalls häufig fehlt das Bewusstsein für den Stellenwert von Selbsthilfegruppen, die sich heute zu einer Anlaufstelle für Kontakt und Information entwickelt haben: Viele Patienten erfahren, wie hilfreich es ist, umfassend informiert zu sein und können ganz anders mit der Erkrankung umgehen.

Vielen Dank für das Gespräch!


Literaturtipp: http://www.leukaemiehilfe-rhein-main.de/literatur

Patienteninformation Biosimilars: www.med4u.org/13111




Mit freundlicher Unterstützung der Hexal AG
Dr. Yuri Sankawa
Literatur:
(1) Fachinformation Rixathon® (Rituximab), Stand: November 2017.
(2) Symposium „Erste Erfahrungen mit Rituximab-Biosimilars in der Versorgung von NHL-Patienten“ DKK, 22.02.2018, Berlin; Veranstalter: Hexal.
(3) Visser J et al. BioDrugs 2013;27:495-507.
(4) Da Silva A et al. Leuk Lymphoma 2014;55: 1609-17.
(5) DGHO-Positionspapier: Biosimilars von monoklonalen Antikörpern in der Medizinischen Onkologie (3.5.2017). Online unter www.dgho.de
(6) Jurczak W et al. Lancet Haematol 2017;4: e350-361.
(7) Onktotrakt LiveTicker Q3-Q4 2017; data on file.
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