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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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18. Oktober 2016

Richtungsweisende Überlegungen zum malignen Melanom

Hautkrebs gehört zu den Tumorentitäten, die eine steigende Inzidenz aufweisen – verursacht vor allem durch ausgeprägte UV-Exposition. Prof. Dr. Claus Garbe, Präsident der European Association of Dermato Oncology (EADO), zog beim 16. World Congress on Cancers of the Skin (WCCS) daher das Fazit, dass in Zukunft ein Fokus auf die Prävention von Hautkrebserkrankungen gelegt werden sollte. Der Kongress widmete sich allerdings vorrangig der Einordnung der verfügbaren Therapien für die metastasierte Erkrankung und den Erkenntnissen aus Biomarkeranalysen.

Die Checkpoint-Blockade stellt eine Revolution in der Behandlung des Melanoms dar, wie Jeffrey S. Weber, New York, USA, in seiner Gastrede darlegte. Nun befänden wir uns in der evolutionären Phase, in der sich das Verständnis um das einzigartige Ansprechen unter Immuntherapien entwickeln muss. Zum ersten Mal sehen wir die Möglichkeit einer Heilung bei einem Teil der Melanom-Patienten. Man erkenne auch, dass Auftreten immunbezogener Nebenwirkungen wahrscheinlich mit einem Therapieerfolg assoziiert sei und dass es die Kombinationen sind, mit der sich die Chance auf eine Heilung für die Patienten erhöhen lasse. Es seien allein in den USA mehr als 100 klinische Studien gelistet, die Kombinationen mit einem PD-1-Inhibitor untersuchen, so Weber.

Patientenselektion für weniger intensive Therapie

Um die Therapieerfolge zu verbessern, müssen Patienten identifiziert werden, die von bestimmten Regimen profitieren, bemerkte Christian Blank, Amsterdam, Niederlande. Die kombinierte Immuntherapie mit PD-1- und CTLA-4-Inhibition erreicht häufiger eine Remission als die Einzeltherapien (1). Es sei aber am Ende nicht von Bedeutung, durch welche Immuntherapie ein Ansprechen erreicht werde, sondern nur, dass eine Remission eintritt. Zeigten Patienten ein Ansprechen auf eine Immuntherapie, so war die Dauer der Remission unter verschiedenen Substanzen in unterschiedlichen Dosierungen vergleichbar (2). Somit sei das Immunsystem die eigentliche Therapie und nicht die Infusion als solche, erklärte Blank.

Primäre Resistenzen gegenüber Immuntherapien seien nicht sehr häufig, so Blank weiter und verwies auf den Teil der Patienten, die innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn mit einer Immuntherapie versterben. Erworbene Resistenzen seien der wesentliche Grund für den Verlust des Ansprechens bei den Patienten. Dies geschehe zwischen 3 Monaten und dem Beginn der PFS-Plateaubildung nach etwa 2 Jahren (3). Ein Hinweis auf eine erworbene Resistenz könne vielleicht das LDH sein, welches sich als stärkster prognostischer Faktor bei Immuntherapien hervorhebt. Schließlich profitiert ein Teil der Patienten langfristig von einer Immuntherapie, sei es die CTLA-4-, die PD-1-Hemmung oder eine Kombination der Antikörper. Liegen optimale Voraussetzungen vor, so sei eine Therapie mit Ipilimumab ausreichend, um eine langanhaltende Remission zu induzieren, konstatierte Blank. Sind LDH und die Inflammationsmarker ESR/CRP hingegen hoch, die absolute Lymphozytenzahl (ALC) und intratumorales CD8 niedrig, so sei mit Ipilimumab kein Therapieerfolg zu erwarten. PD-L1 ist ebenfalls ein aussagekräftiger Marker für das Ansprechen oder möglicherweise für eine primäre Resistenz gegenüber einer Anti-PD-1-haltigen Therapie.

Der LDH-Spiegel hat sich auch bei zielgerichteten Therapien als starker Marker für den Therapieerfolg von BRAF- und MEK-Inhibitoren gezeigt (4). Weitere wichtige prognostische Parameter sind die Anzahl der Läsionen und der Allgemeinzustand des Patienten (Abb. 1). Verschiedene frühe Resistenzmechanismen bei zielgerichteter und Immuntherapie können möglicherweise auf verschiedene Weise angegangen werden, erklärte Blank mit Hinweis auf das von ihm entwickelte „Cancer Immunogram“ (5). Dieses soll dabei helfen, die vorhandenen und fehlenden Charakteristiken eines Tumors zu visualisieren und eine Therapiestrategie daran festzumachen.
 

Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) von Melanom-Patienten unter Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib in Bezug auf diverse Biomarker (mod. nach (4)). NE=not estimable
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) von Melanom-Patienten unter Therapie mit Dabrafenib plus Trametinib in Bezug auf diverse Biomarker (mod. nach (4)). NE=not estimable

Die Immuntherapie als Erstlinienstandard

Ein charakteristischer Vorteil der Immuntherapien ist die Plateaubildung der Überlebenskurven, die zum ersten Mal beim metastasierten Melanom auf ein Langzeitüberleben hindeutet. Es stellt sich daher die Frage, ob jeder Patient in der Erstlinie eine Immuntherapie als Standardbehandlung erhalten sollte. In einer akademischen Debatte argumentierte James Larkin, London, UK, pro Immuntherapie bei jedem Patienten mit kutanem Melanom aufgrund der guten Verträglichkeit der Anti-PD-1-Monotherapien, des schnellen Ansprechens sowie der Aktivität bei Hirnmetastasen und anderen aggressiven Verlaufsformen. Ein wichtiger Vorteil sei auch, dass die Therapie – mit Aussicht auf Langzeitüberleben – wahrscheinlich irgendwann abgesetzt werden könne, während die zielgerichteten Therapien mit einer chronischen Behandlung einhergehen. Auf der Kontra-Seite sprach sich Olivier Michielin, Lausanne, Schweiz, mit Hinweis auf eine schnelle Besserung der Symptome unter zielgerichteten Therapien gegen eine primäre Immuntherapie bei allen Melanom-Patienten aus. Gegen die Immuntherapien spräche das Risiko von Ödemen und der zerebralen Beeinflussung. Zudem seien häufig Steroide für die Symptomkontrolle angebracht, die eher nicht gemeinsam mit einer Immuntherapie gegeben werden sollten.

Die Selektionskriterien, die aufgrund der ersten Erfolge mit zielgerichteten und Immuntherapien angewendet wurden, gelten jedenfalls nicht mehr in der Ära der PD-1-Inhibitoren und der Kombinationstherapien, gab Michielin zu bedenken. Zeichnete sich die BRAF-Inhibition durch ein schnelles Ansprechen aus, so war der Erfolg der CTLA-4-Blockade vor allem im Langzeitüberleben einiger Patienten begründet. Mit den Kombinationstherapien und den PD-1-Inhibitoren kam es zu einer Annäherung der Überlebenskurven und der Charakteristik des Ansprechens.

Einig waren sich Larkin und Michielin, dass die Immuntherapie bei jedem Patienten zum Einsatz kommen sollte – in welcher Therapielinie auch immer. Patienten mit BRAF-Wildtyp-Tumoren sollten in jedem Fall in der Erstlinie mit einer Immuntherapie behandelt werden. Die wichtige Frage nach der Therapiesequenz bei Patienten mit BRAF- oder NRAS-mutierten Tumoren wird derzeit in verschiedenen Studien untersucht. Attraktiv wäre aber auch eine Kombination der Therapiestrategien, um die Vorteile beider Therapien zu nutzen und den Tumor so hart wie möglich zu treffen.

Früher Einsatz, adjuvantes Setting

Für den langfristigen Therapieerfolg scheinen – zumindest teilweise – die gleichen Biomarker für die zielgerichtete und die Immuntherapie Anwendung zu finden, bemerkte Blank. Ein früher Einsatz in der metastasierten Situation scheine den Therapieerfolg beider Therapiestrategien zu verbessern, und die Kombination verhindere möglicherweise die Entwicklung einiger langfristig erworbener Resistenzen. Mit Interferon-alpha (IFN-α) und Ipilimumab konnte auch in der adjuvanten Therapie von Hochrisiko-Melanom-Patienten ein signifikanter und dauerhafter Therapieerfolg gezeigt werden, so John M. Kirkwood, Pittsburgh, USA. Allerdings beschränke sich der Erfolg auf etwa ein Drittel der Patienten, so dass mithilfe der Kombination von Anti-PD-1-Therapien oder zielgerichteten Therapien eine Optimierung der adjuvanten Therapie angestrebt werde. Um zu prüfen, ob die Ergebnisse der adjuvanten Behandlung auch auf die neoadjuvante Situation übertragbar ist, wurden in einer Phase-II-Studie Melanom-Patienten mit entweder 3 mg/kg oder 10 mg/kg Ipilimumab, jeweils in Kombination mit Hochdosis IFN-α2b behandelt (6). Ein Ansprechen wurde bei 36% der Patienten gesehen. Mit der höheren Dosierung von Ipilimumab wurde häufiger ein präoperatives Ansprechen erreicht, allerdings traten auch Nebenwirkungen von Grad 3/4 häufiger auf. Die nächste Aufgabe sei es, so Kirkwood, zur (neo)adjuvanten Therapie Biomarker für die Patientenselektion zu identifizieren und biologisch sinnvolle Studien aufzulegen. Die PD-1-Blockade sei beispielsweise am wirksamsten bei inflammatorischen Tumoren. Daher werde eine neoadjuvante Studie mit Pembrolizumab plus Hochdosis-Interferon durchgeführt (7).

Fazit

In der Behandlung des malignen Melanoms haben sich die Kombinationen den Monotherapien sowohl innerhalb der zielgerichteten als auch der Immuntherapie bewährt. In welcher Sequenz die Therapien bei Patienten bei Vorliegen von therapierbaren Mutationen gegeben werden sollten, ist noch unklar, wird aber in head-to-head-Studien untersucht. Verschiedene Biomarker geben Hinweise auf den möglichen Therapieerfolg und die Notwendigkeit einer intensiveren oder weniger intensiven Therapie. Das Auftreten immunbezogener Nebenwirkungen deutet wahrscheinlich auf einen besseren Therapieerfolg hin.
 
Dr. Ine Schmale, Westerburg
16th World Congress on Cancers of the Skin (WCCS), 12th Congress of the European Association of Dermato-Oncology (EADO), 31. August - 3. September 2016, Wien
Literatur:
(1) Larkin J et al. N Engl J Med 2015; 373: 23-34.
(2) Schachter J et al. ASCO 2016, Oral Abstract, Abstr. #9504.
(3) Wolchok JD et al. ASCO 2016, Oral Abstract, Abstr. #9505.
(4) Long GV et al. SMR 2015, Oral Abstract.
(5) Blank CU et al. Sciene 2016; 352: 658-660.
(6) Tarhini AA et al. ASCO 2016, Poster, Abstr. #9585.
(7) Davar D et al. ASCO 2016, Poster, Abstr. #9539.
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