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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. März 2014

Rezidivtherapie beim Multiplen Myelom

I. Schmidt-Wolf, Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) Bonn.

Nach Erstlinientherapie benötigen beim Multiplen Myelom (MM) praktisch alle Patienten zu einem späteren Zeitpunkt eine "Rezidivtherapie". Die Therapieoptionen beim Multiplen Myelom haben sich in den letzten Jahren entscheidend geändert, eine deutlich größere Therapievielfalt ist jetzt verfügbar. Außerhalb von Therapiestudien wird bei fitten Patienten ohne wesentliche Komorbidität und einer Plateauphase von mindestens 12 Monaten nach initialer Hochdosistherapie eine erneute Hochdosistherapie empfohlen. Bei nicht für eine Hochdosistherapie geeigneten Patienten kommen v.a. immunmodulatorische Medikamente (IMIDs) und Proteasominhibitoren zum Einsatz. Bei der Auswahl der Medikamente werden insbesondere Niereninsuffizienz und Polyneuropathie berücksichtigt.

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Definition des Rezidivs

Das Multiple Myelom (MM) gehört zu den B-Zell-Lymphomen. Es ist eine durch monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark charakterisierte maligne Erkrankung mit vermehrter Produktion kompletter oder inkompletter monoklonaler Immunglobuline. Das monoklonale Protein ist als "Paraprotein" bzw. M-Gradient in Serum und/oder Urin nachweisbar. In Europa liegt die Inzidenz des MM bei ca. 4-6 Erkrankungen pro 100.000 Einwohner. Die Erkrankungshäufigkeit steigt ab dem Alter von 50 Jahren deutlich an (1).

Bei Patienten mit MM kommen Rezidive praktisch immer vor, bei fast allen Patienten treten mehrere Rezidive im Verlauf ihrer Erkrankung auf. Die Rezidivbehandlung ist in der Regel schwieriger als die Erstlinientherapie durchführbar. Aufgrund vielfältiger Therapieoptionen ist die optimale Therapiewahl im Rezidiv schwieriger zu treffen.

Eine primär progrediente Erkrankung liegt vor, wenn der Patient eines der Kriterien (> 25% Zunahme des monoklonalen Proteins im Serum, 25% Zunahme monoklonaler Leichtketten im 24-Stunden-Sammelurin, bei Nicht-Sekretoren, > 25% Zunahme der Knochenmark-Plasmazellen, Größenzunahme oder neue Weichteilplasmozytome, Zunahme der Zahl oder Größe von Osteolysen, zunehmende, sonst nicht erklärbare Zytopenie, Entwicklung einer Hyperkalzämie) unter einer Therapie oder 60 oder weniger Tage nach Abschluss der Therapie erleidet.

Die Diagnose "Rezidiv aus kompletter Remission (CR)" erfordert eines oder mehrere der folgenden Kriterien (2): Wiederauftreten eines monoklonalen Proteins in Serum oder Urin in Immunfixation oder Elektrophorese, > 5% Plasmazellen im Knochenmark (nicht als alleiniges Kriterium ausreichend), Auftreten anderer Anzeichen eines Progresses (z.B. CRAB-Kriterien oder neuer Plasmazell-Tumor).

Notwendige Untersuchungen im Rezidiv

Im Rezidiv sollten folgende diagnostischen Maßnahmen durchgeführt werden: Anamnese, körperlicher Untersuchungsbefund, Laboruntersuchungen in Blut und Urin, Knochenmarkdiagnostik und Bildgebung. Die essentiellen Untersuchungen sind dabei im Einzelnen:
- Anamnese: Fokus Schmerz, Infektionen und Begleiterkrankungen,
- Körperlicher Untersuchungsbefund inklusive Größe und Gewicht: Polyneuropathien, Infektionen und Schmerzlokalisation,
- Laboruntersuchungen (Blut): Blutbild mit Differentialblutbild, Gesamtprotein, Albumin, Kreatinin, Harnstoff, Natrium, Calcium, Kalium, GOT, GPT, y-GT, Bilirubin, LDH, AP, Harnsäure, CRP, Beta2-Mikroglobulin, Serum-Elektrophorese mit Immunfixation, freier Leichtkettentest,
- Laboruntersuchungen (Urin): Kreatinin-Clearance, Gesamtproteinurie, Albuminurie, quantitative Bestimmung der freien Leichtketten, Immunfixation,
- Knochenmarkdiagnostik: Zytologie, Histologie, FISH (empfohlen bei initial low-risk FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)-Befund, Immunphänotypisierung nur bei geplanter MRD (minimaler Resterkrankung) Diagnostik oder zur Abgrenzung von Lymphomen,
- Bildgebung: Ganzkörper-CT in low-dose Technik (ggf. alternativ Projektionsradiographie). Ggf. CT/MRT bei speziellen Fragestellungen wie Kompression des Myelons.

Therapie im Rezidiv


Indikation für eine Therapie im Rezidiv

Eine Therapie im Rezidiv ist bei symptomatischem MM gemäß den Kriterien der International Myeloma Working Group (IMWG) indiziert. Es ist zu beachten, dass bei 5% der Myelompatienten das initial erhöhte Paraprotein im Rezidiv nicht ansteigt (3).

Medikamentöse Therapie


Bei der Behandlungsentscheidung im Rezidiv oder beim refraktären MM sollte das Ansprechen und die Nebenwirkungen der Vortherapie berücksichtigt werden, daneben aber auch der klinische Zustand, das Alter und andere prognostische Faktoren wie LDH, Albumin, Hämoglobin, Organfunktionen und ggf. auch molekulare Veränderungen (4, 5).

Das therapeutische Vorgehen beim rezidivierten Myelom ist aufgrund neuer Studienergebnisse laufend Änderungen unterworfen. Patienten im Rezidiv sollten möglichst in klinische Studien eingeschlossen werden. Derzeit sollten außerhalb von Studien Patienten im Rezidiv oder Progress mit einer der neuen Substanzen Lenalidomid/Pomalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Dexamethason behandelt werden.

Therapieoptionen im Progress sind Cyclophosphamid (6), DCEP, DT-PACE, Bendamustin (7), Bendamustin, Lenalidomid und Dexamethason (8), Bortezomib (9, 10), Bortezomib und pegyliertes liposomales Doxorubicin, Bortezomib und Dexamethason, Bortezomib oder Lenalidomid und Dexamethason, Bortezomib, Dexamethason und Thalidomid, Bortezomib und Vorinostat, Carfilzomib, Lenalidomid und Dexamethason, Thalidomid und Dexamethason und Thalidomid (11).

Die Zulassung von Pomalidomid basiert auf einer Phase-III-Studie mit 455 Patienten mit fehlendem Ansprechen auf vorherige Therapien (12). Die Studie verglich Pomalidomid plus niedrigdosiertem Dexamethason (302 Patienten) mit hochdosiertem Dexamethason (153 Patienten). Untersucht wurden Patienten, die refraktär oder rezidiviert auf mindestens 2 Vorbehandlungen mit Bortezomib und Lenalidomid waren. Primärer Endpunkt war progressionsfreies Überleben.

Pomalidomid plus niedrigdosiertem Dexamethason führte bei einem medianen Follow-up von 10 Monaten zu einem medianen progressionsfreien Überleben von 16 Wochen versus 8 Wochen bei Patienten mit hochdosiertem Dexamethason. Die Nebenwirkungen einer Pomalidomidtherapie erschienen dabei vertretbar und in beiden Behandlungsarmen vergleichbar. Die häufigsten Grad 3 und Grad 4 Toxizitäten in beiden Behandlungsarmen waren Neutropenie (48%), Anämie (33 bzw. 37%), Thrombopenie (22 bzw. 26%), Pneumonie (13 bzw. 8%), Knochenschmerzen (7 bzw. 5%), und Fatigue (5 bzw. 6%). Nur wenige Patienten brachen die Behandlung wegen Nebenwirkungen ab. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen mit Todesfolge gab es bei 4% im Pomalidomid-Arm und in 5% im Arm mit hochdosiertem Dexamethason.

In allen Subgruppenanalysen wurde der Pomalidomid-Arm bzgl. progressionsfreiem Überleben favorisiert. Die Ansprechraten waren im Arm mit Pomalidomid deutlich höher als in der Vergleichsgruppe (30 versus 10% Gesamtansprechrate), das gilt unabhängig von der Art der Vorbehandlung. Auch das Gesamtüberleben war signifikant verlängert in der Pomalidomidgruppe. Dies traf allerdings nicht für die zytogenetische Nicht-Hochrisikogruppe zu. Allerdings ist dabei zu berücksichtigen, dass 50% der Patienten im Arm mit hochdosiertem Dexamethason Pomalidomid als Salvage-Therapie bekamen.

Strahlentherapie

Bei Patienten mit MM kann die Strahlenbehandlung ein Bestandteil der Rezidivtherapie sein.

Hochdosistherapie gefolgt von autologer oder allogener Stammzelltransplantation

Die Indikation für eine autologe oder allogene Stammzelltransplantation sollte individuell geprüft werden.

Immuntherapie inklusive Monoklonale Antikörper


Immuntherapeutische Ansätze beim MM sind experimentell und daher derzeit nur im Rahmen von klinischen Studien zu empfehlen.

Innovative Substanzen in der Klinischen Forschung

Zahlreiche neuartige Medikamente sind in der klinischen Forschung. Daher wird der Einschluss von Patienten in Therapiestudien empfohlen. Für die derzeit aktuellen Studien verweisen wir auf den Arbeitskreis Refraktäres Multiples Myelom und die deutschen Myelomstudiengruppen sowie auf Tabelle 1. Mit den neuen Medikamenten ist eine besonders wichtige Fragestellung der Stellenwert der Transplantation im Rezidiv. Die Relapse-Studie der GMMG untersucht derzeit den Stellenwert einer frühen versus einer autologen Stammzelltransplantation zu einem späteren Zeitpunkt im 1.-3. Rezidiv bei Patienten zwischen 18 und 75 Jahren. Bei Patienten, die im Rahmen der Primärtherapie eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation erhalten haben, muß die Remission mindestens 12 Monate angedauert haben. Primäre Fragestellung ist das Progressionsfreie Überleben.

Neue Medikamentengruppen, die derzeit in klinischen Studien getestet werden, sind u.a. Tyrosinkinaseinhibitoren, Non-Kinase-Angiogenesehemmer, monoklonale Antikörper, Inhibitoren verschiedener Signalwege, Proteasom-inhibitoren, Heat-Shock-Protein-Inhibitor und Histondeacetylase-Inhibitoren.

Empfohlene Supportivtherapie

(Texte in Anlehnung an www.cio-koeln-bonn.de)

Bisphosphonate

Die Langzeittherapie mit Bisphosphonaten (z.B. Pamidronat 30-90 mg monatlich i.v., Zoledronat 4 mg monatlich i.v.) ist bei Knochenbeteiligung und systemischer Therapieindikation auch im Rezidiv indiziert und führt zu einer signifikanten Reduktion von Wirbelkörperfrakturen und Schmerzen (Empfehlungsgrad A). Alle Patienten mit Knochenläsionen oder bei systemischer Therapieindikation sollten regelmäßig Bisphosphonate erhalten. Die intravenöse Gabe von Aminobisphosphonaten ist zur Zeit die etablierteste Applikationsform und hat in der MRC IX-Studie bei neudiagnostizierten MM-Patienten zu einer Verlängerung von PFS und OS geführt (13). Die Verlängerung von PFS und OS war nicht allein an die Knochendestruktion gebunden, bedingt durch einen direkten oder indirekten Antimyelomeffekt der Zoledronsäure.

Analgesie

Patienten mit MM, vor allem im fortgeschrittenen Stadium, haben oft starke Knochenschmerzen. Eine adäquate Schmerztherapie gemäß WHO Stufenschema ist die Basis der supportiven Therapie. Allerdings ergeben sich insbesondere beim MM folgende Besonderheiten: Die Schmerzen sind oft unmittelbar durch die Erkrankung bedingt, deswegen führt eine erfolgreiche kausale Therapie meist auch zu einer Linderung der Schmerzen. Die insbesondere bei Knochenschmerzen sehr wirksamen nichtsteroidalen Antirheumatika sind beim MM wegen der begleitenden Nierenschädigung zu vermeiden. Lokale Therapien wie Strahlentherapie oder Kyphoplastie/Vertebroplastie können zudem sehr effizient Schmerzen vermindern.

Erythropoetin

Die Dauer und Intensität einer Therapie mit Erythropoetin bei Patienten mit MM sind umstritten. Wenn die klinische Situation den Einsatz von Erythropoetin erfordert (dies kann u.a. bei gleichzeitig bestehender Niereninsuffizienz und renaler Anämie vorliegen), sollte Erythropoetin nach Erreichen eines Hb-Wertes von >12 g/dl wieder abgesetzt werden. Es ist auf adäquate Antikoagulation gemäß des klinischen Risikoprofils zu achten (14).

Antikoagulation

Patienten mit hämatologischen Neoplasien haben aufgrund ihrer Erkrankung ein deutlich erhöhtes Risiko, ein thromboembolisches Ereignis zu erleiden. Dies ist unter anderem auf die prokoagulatorische Wirkung proinflamma-torischer Zytokine wie IL-6 zurückzuführen. Eine Kombinationstherapie, die Lenalidomid oder Thalidomid beinhaltet, muss immer auch eine begleitende Antikoagulation enthalten, da bei großer Tumormasse durch die IMiDs (Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid) Thrombosen induziert werden können. Das individuelle Regime kann - je nach Risikoprofil - variieren: Während es ggf. ausreichend sein kann, Patienten mit niedrigem Risiko ausschließlich mit niedrig-dosierter (100 mg/d) Acetylsalicylsäure zu behandeln, sollte bei Vorliegen von einem oder mehreren zusätzlichen Risikofaktoren für Thrombosen oder Embolien eine Prophylaxe mit einem niedermolekularen Heparin begonnen werden.
 

Tab. 1: Therapiestudien in Deutschland (mod. nach (19). Len=Lenalidomid; Dex=Dexamethason; Treo=Treosulfan; Melp=Melphalan.
 

Infektprophylaxe

Patienten mit MM haben unter anderem wegen des Mangels physiologischer polyklonaler Immunglobuline eine gesteigerte Infektanfälligkeit. Abgesehen von der Patientenaufklärung über infektassoziierte Symptome und der Notwendigkeit, im Falle einer Fieberepisode sofort das Krankenhaus aufzusuchen, kann eine antimikrobielle Prophylaxe z.B. mit Cotrimoxazol in den ersten 1-3 Monaten nach Beginn einer Chemotherapie sinnvoll sein. Patienten mit rezidivierten Infekten (mehr als 3 schwere Infektionen pro Jahr) sollten eine Substitution von Immunglobulinen erhalten. Die prophylaktische Gabe von Aciclovir während einer Therapie mit Bortezomib zur Vermeidung von Herpes zoster hat sich bewährt.

Vorgehen bei Progress oder Rezidiv

Bei Progress oder Rezidiv des Myeloms sollte zunächst eine Rezidiv-Diagnostik mit Bestimmung von Kreatinin, Calcium, freiem Leichtkettentest im Serum, Knochenmarkdiagnostik und Bildgebung erfolgen. Anschließend sollte die Therapieentscheidung in Abhängigkeit von Vortherapie(n), Fitness und Begleiterkrankungen erfolgen.

Bei Niereninsuffizienz wird eine Bortezomib-haltige Therapie bevorzugt, neue Daten zum Lenalidomid bei Niereninsuffizienz zeigen auch für dieses Präparat eine gute Wirksamkeit, dabei muss die Dosismodifikation bedacht werden (15, 16). Bei Polyneuropathie sollte eher eine Therapie mit einem Lenalidomid-haltigen Regime erfolgen.

Auch Bendamustin und andere Substanzen (Cyclophosphamid, liposomales Doxorubicin, neue Substanzen in laufenden Therapiestudien) kommen in Frage (17).

Eine generelle Empfehlung zu einer Erhaltungstherapie bei rezidivierten Patienten kann derzeit nicht gegeben werden.

Schlusswort

Die Therapieoptionen beim Multiplen Myelom haben sich in den letzten Jahren entscheidend geändert. Dabei besteht mehr Wissen über die Pathogenese und die Resistenzmechanismen der Erkrankung. Eine deutlich größere Therapievielfalt, d.h. mehr MM-wirksame Substanzen und Kombinationen sind verfügbar. Auch im Rezidiv leben die Patienten mit der Erkrankung heute länger und komplikationsärmer.

Interessenkonflikt: ISW war Advisor für Celgene und Janssen Cilag. Teile des Textes sind übernommen von (18).


 

 

Prof. Dr. Ingo Schmidt-Wolf

Centrum für  Integrierte Onkologie (CIO)
Sigmund-Freud-Straße 25
53105 Bonn

Tel.: 0228 /2871 7050
Fax: 0228 /2871 9080 059
E-Mail: Ingo.Schmidt-Wolf@ukb.uni-bonn.de



Abstract

I. Schmidt-Wolf, Centrum für Integrierte Onkologie (CIO) Bonn

After first line treatment almost all patients with multiple myeloma (MM) need a "recurrence treatment" at a later time point. Treatment options for MM have changed significantly in recent years, there is a significantly larger treatment diversity. Outside of clinical trials high-dose therapy with stem cell transplantation is recommended in fit patients without significant comorbidities and a plateau phase of at least 12 months after initial high-dose treatment. In non-fit patients immunomodulatory drugs (IMIDs) and proteasome inhibitors are given. In particualr renal insufficiency and polyneuropathy are of major importance when choosing these drugs.

Keywords: Multiple myeloma; recurrence; proteasome inhibitor; immunomodulatory drugs; renal insufficiency; polyneuropathy




Literaturhinweise:

(1) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e. V.: Onkopedia, Multiples Myelom. http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/multiples-myelom
(2) Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, et al. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006; 20(9): 1467-73.
(3) Kühnemund A, Liebisch P, Bauchmüller K, et al. ‚Light-chain escape-multiple myeloma‘-an escape phenomenon from plateau phase: report of the largest patient series using LC-monitoring. J Cancer Res Clin Oncol. 2009 Mar;135(3):477-84.
(4) San Miguel JF. Relapse/Refractory myeloma patient: potential treatment guidelines. J Clin Oncol 2009; 27(34): 5676-77.
(5) Smith A, Wisloff F, Samson D. Guidelines on the diagnosis and management of multiple myeloma 2005. Brit J Haematol 2006; 132(4): 410-51.
(6) Lenhard RE Jr, Oken MM, Barnes JM et al. High-dose cyclophosphamide. An effective treatment for advanced refractory multiple myeloma. Cancer 1984; 53(7): 1456-60.
(7) Michael M, Bruns I, Bölke E, et al. Bendamustine in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Eur J Med Res 2010; 15(1): 13-9.
(8) Richardson P. Management of the relapsed/refractory myeloma patient: strategies incorporating lenalidomide. Semin Hematol 2005; 42(4 Suppl 4): 9-15.
(9) Lentzsch S, O‘Sullivan A, Kennedy RC. Combination of bendamustine, lenalidomide, and dexamethasone (BLD) in patients with relapsed or refractory multiple myeloma is feasible and highly effective: results of phase 1/2 open-label, dose escalation study. Blood 2012; 119(20): 4608-13.
(10) Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, et al. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial. Blood 2007; 110(10): 3557-60.
(11) Palumbo A, Bertola A, Falco P et al. Efficacy of low-dose thalidomide and dexamethasone as first salvage regimen in multiple myeloma. Hematol J 2004; 5(4): 318-24.
(12) Miguel JS, Weisel K, Moreau P et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma (MM-003): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2013 Sep 2. pii: S1470-2045(13)70380-2.
(13) Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet. 2010 Dec 11;376(9757):1989-99.
(14) Tonia T, Mettler A, Robert N, Schwarzer G, et al. Erythropoietin or darbepoetin for patients with cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2012 Dec 12;12:CD003407.
(15) Dimopoulos MA, Terpos E, Goldschmidt H et al. Treatment with lenalidomide and dexamethasone in patients with multiple myeloma and renal impairment. Cancer Treat Rev. 2012 Dec;38(8):1012-9.
(16) Oehrlein K, Langer C, Sturm I, et al. Successful treatment of patients with multiple myeloma and impaired renal function with lenalidomide: results of 4 German centers. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2012 Jun;12(3):191-6.
(17) Berger D, Engelhardt M, Mertelsmann R (eds.). Chemotherapie-Manual Hämatologie und Internistische Onkologie. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 2012,
4. Auflage. S. 693-702.
(18) Schmidt-Wolf I, Engelhardt M, Straka C, et al. Behandlung des rezidivierten oder refraktären Multiplen Myeloms - State-of-the-art-Therapie und Expertenempfehlungen. Eingereicht.
(19) www.myelom.org/Studien/uebersicht.html

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