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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. Dezember 2011

Rezidivierte/metastasierte Kopf-Hals-Tumoren: Hoher Stellenwert der Kombinationstherapie mit Cetuximab

Der monoklonale EGFR-Antikörper Cetuximab (Erbitux®) ist seit 2008 zur Erstlinientherapie rezidivierter/metastasierter Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich (SCCHN, Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck) in Kombination mit einer Platin-haltigen Chemotherapie zugelassen. Grundlage hierfür waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie EXTREME, die einen signifikanten Überlebensvorteil belegen konnte [1]. Prof. Lisa Licitra, Mailand, berichtete auf der European Multidisciplinary Cancer Conference im September dieses Jahres von den Ergebnissen der Studie, die zeigte, dass die Kombination von Cetuximab mit einer Platin-basierten Chemotherapie die Symptomkontrolle optimieren konnte und signifikante klinische Vorteile herbeiführte, ohne die Lebensqualität der Patienten zu beeinträchtigen. Damit konnte nach 30 Jahren Forschung erstmals eine Verbesserung des Gesamtüberlebens in dieser Indikation ermöglicht werden. Daher wurde diese Kombinationstherapie mit dem höchsten Empfehlungsgrad in die aktuellen EHNS-ESMO-ESTRO-Leitlinien aufgenommen [2].
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Längeres Überleben, höheres Ansprechen

442 Patienten mit nicht vorbehandeltem rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN wurden in der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie EXTREME entweder nur mit einer Platin-basierten Chemotherapie (Cis- oder Carbo-platin plus 5-Fluorouracil, n=220) oder mit dieser in Kombination plus Cetuximab (n=222) behandelt. Die Chemotherapie wurde dabei bis zu maximal 6 Zyklen verabreicht und Cetuximab anschließend weiterhin bis zur Krankheitsprogression gegeben. Die Zugabe des Antikörpers zur Chemotherapie führte zu einer signifikanten Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens (OS) um 2,7 Monate (10,1 vs. 7,4 Monate) (Abb. 1), was einer Reduktion des Mortalitäts-Risikos um 20% entsprach (HR=0,80; p=0,04). Auch das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) wurde mit 5,6 vs. 3,3 Monaten signifikant verlängert und das Fortschreiten der Erkrankung damit um 46% reduziert (HR=0,54; p<0,001) [1]. Darüber hinaus kam es unabhängig von der Chemotherapie fast zu einer Verdopplung des Gesamtansprechens von 20% auf 36% (p<0,001). Durch die kontinuierliche Gabe von Cetuximab bis zur Krankheitsprogression nach Absetzen der Chemotherapie konnte eine gesteigerte Anti-Tumoraktivität gewährleistet werden (Abb. 2).

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Abb. 1: EXTREME-Studie: Signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Kombination der Chemotherapie mit Cetuximab.

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Abb. 2: Therapiekonzept der EXTREME-Studie: Maximierung der Anti-Tumoraktivität durch kontinuierliche Gabe von Cetuximab bis zum Krankheitsprogress (PD).

Gute Verträglichkeit von Cetuximab und verbesserte Symptomkontrolle

Die Verträglichkeit beider Regime war vergleichbar. Die Inzidenz unerwünschter Ereignisse von Grad 3/4 war ohne signifikante Unterschiede in den beiden Behandlungsarmen (82% bei Cetuximab plus Chemotherapie vs. 76% bei Chemotherapie allein). Nebenwirkungen, die im Cetuximab-Arm deutlich häufiger auftraten, waren Sepsis (4% vs. 1%), Hautreaktionen (9% vs. < 1%) und Hypomagnesiämie (5% vs. < 1%) (Abb. 3). Diese Nebenwirkungen lassen sich durch geeignete Prophylaxe-Maßnahmen, wie z.B. orale Antibiose, gut handhaben. Eine Analyse der Lebensqualität der Patienten in dieser Studie ergab keine Verschlechterung durch die Kombination des Chemotherapie-Regimes mit Cetuximab [3]. Eine Auswertung von Patienten-Fragebögen ergab, dass es durch die Hinzunahme von Cetuximab zur Chemotherapie zu einer verbesserten Symptomkontrolle kam.

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Abb. 3: Unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 in den beiden Armen der EXTREME-Studie [1]. CT=Chemotherapie.

Optimale Anti-Tumorwirkung

Prof. Jan B. Vermorken, Edegem, Belgien, erklärte die positiven Ergebnisse der Studie mit der Wirkweise des monoklonalen Antikörpers: „Cetuximab bindet spezifisch und kompetitiv an den EGF-Rezeptor und verhindert dadurch, dass Wachstumsfaktoren an EGFR binden können, was zur Blockade der intrazellulären Signalkaskade führt.“ So hemme Cetuximab den Tumor auf mehrfache Weise, indem er die Apoptose induziere, das invasive Tumorwachstum reduziere, die Metastasenbildung vermindere, die Tumorangiogenese inhibiere und die zellulären Reparaturmechanismen nach Chemo- oder Radiotherapie blockiere, so Vermorken weiter. Noch dazu fördert Cetuximab die Bindung von Immunzellen an den Tumor und induziert die Zerstörung der Tumorzelle durch Antikörper-vermittelte zelluläre Zytotoxizität (ADCC) [4].

Cetuximab auch bei lokal fortgeschrittenen Kopf-Hals-Tumoren empfohlen

Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung liegen bereits bei 60-70% der Patienten mit SCCHN lokal fortgeschrittene Tumoren der Stadien III und IV vor [5]. Hier ist Cetuximab in der Kombination mit einer Strahlentherapie zugelassen. Vor allem bei Nicht-Resektabilität der Tumoren sollte diese Kombination laut der EHNS-ESMO-ESTRO-Leitlinien einer Radiotherapie ohne Cetuximab vorgezogen werden. Basis der Empfehlungen waren die Ergebnisse der Bonner-Studie [6], die unter der Kombinationstherapie ein verlängertes Gesamtüberleben (49,0 vs. 29,3 Monate) zeigen konnte, was mit einer signifikanten Senkung des Sterberisikos um 26% einherging (HR=0,74; p=0,03) [6]. Eine weitere Auswertung der Studie belegte, dass der Vorteil im Gesamtüberleben für denCetuximab-Arm auch nach 5 Jahren noch bestand (5-Jahres-Überlebensrate: 45,6% vs. 36,4%) [7] (Abb. 4). Unter der Kombinationstherapie zeigten sich zudem ein signifikant verlängertes PFS (17,1 vs. 12,4 Monate; HR=0,70; p=0,006) sowie eine höhere Gesamtansprechrate (74% vs. 64%; OR=0,57; p=0,02).

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Abb. 4: Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens durch Cetuximab plus Radiotherapie vs. Radiotherapie alleine beim lokal fortgeschrittenen SCCHN [6, 7].

Interdisziplinäre Zusammenarbeit erforderlich

Mit jährlich rund 650.000 Fällen weltweit sind Kopf-Hals-Tumoren die sechsthäufigste Krebserkrankung. In Deutschland traten 2008 rund 15.500 Neuerkrankungen auf, wobei etwa 6.000 Betroffene an der Erkrankung verstarben [8]. Der größte Risikofaktor für die Entstehung eines SCCHN ist das Tabakrauchen, gefolgt von häufigem Alkoholgenuss, wobei die Kombination von Tabak und Alkohol das Risiko noch weiter erhöht [9, 10]. Die Symptome der Erkrankung sind abhängig von der Lokalisation der Tumoren und können individuell stark differieren. Mögliche Anzeichen für Kopf-Hals-Tumoren sind beispielsweise permanente Heiserkeit, Beschwerden beim Schlucken, Blutungen im Mund oder auch Taubheitsgefühle im Gesicht. Da dies unspezifische Erscheinungen sind, können sie vielen Krankheitsbildern zugeordnet werden, was die Diagnose erschwert und ein Grund dafür ist, dass die Erkrankung meist erst spät erkannt wird.

In einer solchen Situation sind multimodale Behandlungskonzepte indiziert, die eine enge Zusammenarbeit zwischen Radioonkologen, internistischen Onkologen, Chirurgen und Pathologen erfordern, damit für den jeweiligen Patienten individuell die bestmögliche Therapieentscheidung getroffen werden kann. Cetuximab hat das therapeutische Spektrum bei Kopf-Hals-Tumoren bedeutend erweitert und ist sowohl in der Therapie lokal fortgeschrittener als auch rezidivierter/metastasierter Stadien fest etabliert.

sr

Literatur:
1. Vermorken JB. et al. N Engl J Med 2008; 359:1116-1127
2. Gregoire V. et al. Ann Oncol 2010, 21Suppl 5: v184-v186
3. Mesia R. et al. Ann Onol 2010; 21(10):1967-1973
4. Naramura M. et al. Cancer Immunol Immunother 1993; 37: 343-49
5. Seiwert TY. et al. Br J Cancer 2005; Apr 25; 92(8):1341-8
6. Bonner JA. et al. N Engl J Med 2006; 354: 567-78
7. Bonner JA. et al. Lancet Oncol 2010; 11: 21-28
8. www.globocan.iarc.fr (abgerufen November 2011)
9. Hashibe M. et al. J Natl Canver Inst 2007; 99: 777-789
10. Hashibe M. et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009; 18(2): 541-50

Merck Serono-Satellitensymposium zu Kopf-Hals-Tumoren anlässlich des EMCC 2011, Stockholm, 23.-27.09.2011

Mit freundlicher Unterstützung der Merck Serono GmbH, Darmstadt
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