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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. März 2017 Seite 1/4

Status quo und Ausblick

Revolution in der Onkologie durch Immun-Checkpoint-Modulation

A. M. Krackhardt, Medizinische Klinik III, Klinikum rechts der Isar, München.

Die Immun-Checkpoint-Modulatoren sind inzwischen in der Therapie von Tumorerkrankungen fest etabliert und haben zu einem Paradigmenwechsel in der Onkologie geführt. So können Patienten profitieren, deren Tumorerkrankungen bislang durch herkömmliche Therapien nur wenig beeinflusst werden konnten. Darüber hinaus kann insbesondere das Gesamtüberleben bei einem Teil der Patienten signifikant verlängert werden. Neue Kombinationen zeigen in frühen Studien aussichtsreiche Ergebnisse und werden die Ansprechraten vermutlich weiter erhöhen. Autoimmunnebenwirkungen sind allerdings zu beachten, die gerade bei Kombinationstherapien auch stark ausgeprägt sein können. Eine umfassende Patientenschulung und Betreuung durch den behandelnden Arzt ist unerlässlich. Zukünftige Entwicklungen zielen daher darauf ab, Biomarker zu identifizieren, die das Ansprechen und die Nebenwirkungsrisiken besser prädizieren, um die Risiko-Nutzen-Bewertung dieser Therapieform zu optimieren und zu personalisieren. Die Immuntherapie hat mit Hilfe der Immun-Checkpoint-Modulation einen großen Durchbruch erzielt. Erstmals konnte eine gute Wirksamkeit in der Behandlung einer Vielzahl von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen erzielt werden. Wie wirken diese neuen Therapien, welche Nebenwirkungen haben sie und was können wir von der Zukunft erwarten? Diesen Fragen soll im nachfolgenden Artikel nachgegangen werden.
Wie erkennt das Immunsystem den Tumor?

Unser Immunsystem ist hochkomplex und für die Integrität unseres Organismus von essenzieller Bedeutung. Das erworbene Immunsystem ist ein Teil davon und zeichnet sich durch Lernfähigkeit und Gedächtnis aus. Es setzt sich täglich mit einer Vielzahl unterschiedlichster Erreger auseinander. Gleichzeitig werden körpereigene Zellen geschützt. Diese Balance ist einer Koevolution wichtiger Erkennungsmoleküle, den gewebeeigenen Erkennungsmerkmalen (humanen Leukozytenantigenen (HLA)) und den T-Zell-Rezeptoren (TZR) zu verdanken (1). TZR werden von T-Zellen exprimiert, die eine wichtige Rolle beispielsweise bei der Abwehr von Viruserkrankungen spielen (2). Virus-assoziierte Peptide werden von den HLA-Molekülen auf der Zelloberfläche präsentiert. Die T-Zellen können dadurch virusinfizierte körpereigene Zellen erkennen und eliminieren. Bei Tumorzellen stellte sich lange Zeit die Frage, ob diese regelhaft von T-Zellen im Organismus erkannt werden können. Diese Frage konnte durch Patienten, die mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren behandelt wurden, inzwischen positiv beantwortet werden. In zwei wegweisenden Arbeiten konnte gezeigt werden, dass Patienten mit malignem Melanom und nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), deren Tumoren viele Mutationen aufwiesen, besonders vom Einsatz der Immun-Checkpoint-Inhibitoren profitieren (3, 4). Darüber hinaus konnten T-Zellen und TZR in Patienten nachgewiesen werden, die mutierte Peptidliganden, sog. Neoantigene, auf den Tumorzellen erkennen können (5, 6). Ähnlich wie bei virusassoziierten Peptiden werden diese von den HLA-Molekülen auf der Oberfläche der Tumorzelle präsentiert und können von den T-Zellen erkannt werden (7). Der Nachweis tumorreaktiver T-Zellen im Patienten ist weiterhin sehr aufwendig und derzeit nur in spezialisierten Zentren möglich. Inwiefern neben den Neoantigenen andere Antigene auf den Tumorzellen für die Abstoßung von Tumoren relevant sind, ist derzeit nicht abschließend geklärt.

Feinjustierung der T-Zell-Antwort durch Checkpoint-Moleküle

Die Aktivierung der T-Zelle ist auf komplexe Weise feinjustiert, um einerseits eine ausreichende Stimulation zu ermöglichen und andererseits die Aktivierung und Expansion der T-Zellen auch wieder zu begrenzen (8). Insbesondere können die Checkpoint-Moleküle zur Kostimulation wie auch Inhibition von T-Zellen beitragen. Eine therapeutische Beeinflussung von Tumorerkrankungen gelang erstmals durch die Blockade des Checkpoint-Moleküls Zytotoxisches Lymphozyten-Antigen 4 (CTLA-4) (9). CTLA-4 wird nach Aktivierung der T-Zelle schnell auf der Oberfläche hoch-reguliert und bindet mit hoher Affinität an CD80 und CD86, Moleküle, die durch Bindung an CD28 auf den T-Zellen eigentlich wichtige kostimulierende Funktionen haben (siehe Übersichtsartikel (10)). Die Bindung von CD80 und CD86 an CTLA-4 führt jedoch zu einem starken negativen Signal in der T-Zelle. Dieses Checkpoint-Molekül spielt eine besondere Rolle bei der T-Zell-Prägung im Lymphknoten, das heißt beim Erstkontakt der T-Zelle mit einem definierten Antigen und der primären Expansion der T-Zellen. Mäuse, in denen dieses Molekül nicht vorhanden ist, leiden und sterben an sehr schweren Autoimmunerkrankungen mit massiver Infiltration der Organe durch T-Zellen (11).
 
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