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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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26. April 2017 Seite 1/6

Resistenzmechanismen in der zielgerichteten Therapie des Malignen Melanoms

T. Sinnberg, T. Amaral, Universitätshautklinik Tübingen.

Als der spezifische BRAF-V600E-Inhibitor Vemurafenib im Jahr 2012 für das metastasierte Melanom zugelassen wurde, begann ein Paradigmenwechsel in der Melanomtherapie, der sich bis heute fortsetzt. Weitere Meilensteine waren die Einführungen der BRAF/MEK-Kombinationstherapien Dabrafenib plus Trametinib und Vemurafenib plus Cobimetinib, sowie der Checkpoint-Inhibitoren als neue Form der Immuntherapie. Diese Fortschritte verbesserten das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben von Stadium-IV-Melanompatienten dramatisch. Trotzdem kommt es bei einer nicht unerheblichen Zahl von Patienten unter den zielgerichteten Therapien zum Progress oder bereits initial zum Therapieversagen. Daher sind sowohl Kenntnis der Resistenzmechanismen als auch mögliche Strategien zur Überwindung dieser Mechanismen von hoher Bedeutung und könnten die Richtung für neue zielgerichtete Kombinationstherapien weisen.
Neben den Immuntherapien mit den Checkpoint-Inhibitoren ist die Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren beim metastasierten Melanom mit BRAFV600-Mutation der Goldstandard. Dennoch sprechen bis zu 30% der Patienten trotz vorhandener BRAF-Mutation schlecht oder gar nicht auf die Therapie an. Manche Tumorzellen scheinen sich adaptieren zu können, so dass sie trotz zielgerichteter Inhibition des MAPK-Signalwegs überleben. In einigen dieser unter Therapie persistierenden Melanomzellen kann es innerhalb von Monaten zur Entstehung von Resistenzen und damit zu Rezidiven mit erneutem Progress kommen. Die Mechanismen, welche zu einem Therapieversagen von BRAF-Inhibitoren (BRAFi) und deren Kombination mit MEK-Inhibitoren (BRAFi/MEKi) führen, sollen im Folgenden unter Berücksichtigung der zeitlichen Dreiteilung 1. primär/intrinsisch, 2. adaptiv und 3. sekundär/erworben vorgestellt werden (Abb. 1). Manche der Mechanismen sind dabei in mehreren Phasen relevant. Insbesondere die Grenzen von erworbener und adaptiver Resistenz müssen als fließend angesehen werden.
 
Abb. 1: Phasen und Hauptfaktoren der Resistenzentwicklung gegen die Blockade des MAPK-Signalwegs mittels BRAF/MEK-Inhibitoren. Mut.=Mutationen; SNV=Einzelnukleotidvarianten; Amp.=Amplifikation; Del.=Deletion; Exp+=erhöhte Expression; Exp-=erniedrigte Expression
Abb. 1: Phasen und Hauptfaktoren der Resistenzentwicklung gegen die Blockade des MAPK-Signalwegs mittels BRAF/MEK-Inhibitoren.



Intrinsische oder primäre Resistenzmechanismen

Eine primäre oder intrinsische Resistenz gegen BRAFi/MEKi zeigt sich klinisch darin, dass eine messbare Therapieantwort ausbleibt. Für Patienten mit primärer Resistenz bringt die Therapie mit BRAFi/MEKi trotz vorhandener BRAF-Mutation keinen Nutzen. Diese Patienten sollten möglichst rasch Zugang zu Alternativtherapien, wie den Checkpoint-Inhibitoren (anti-PD-1 oder anti-PD-1/anti-CTLA-4), erhalten. Zukünftig könnten zusätzlich kombinierte, zielgerichtete Therapeutika zur Überwindung der Resistenz eingesetzt werden. Im Folgenden werden wir auf einige, die Antwort auf BRAFi/MEKi limitierende, intrinsische Resistenzmechanismen eingehen.

 
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