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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. Juni 2014

Regionale Hyperthermie beim Mammakarzinom: Indikation und Erfahrungen

D. Di Gioia, Medizinische Klinik und Poliklinik III der Universität München, J. Neff, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München, K. Nikolajek, Klinik und Poliklinik für Strahlenther

Das Mammakarzinom stellt weiterhin das häufigste Karzinom der Frau dar. Kommt es zu einem Lokalrezidiv, kann eine weitere Behandlung aufgrund multipler Vorbehandlungen zu einer therapeutischen Herausforderung werden. Durch eine simultane Behandlung mit Hyperthermie kann in Einzelfällen bei Inoperabilität der Effekt einer Chemo- und Strahlentherapie trotz eingeschränkter Dosismöglichkeiten bei Vorbelastung gesteigert und die Therapie eines Lokalrezidivs optimiert werden.

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Grundlagen

Hyperthermie in der Onkologie meint die kontrollierte lokale Erwärmung einer Tumorregion auf 40-44°C. Technisch wird dies meist durch perkutane Einstrahlung elektromagnetischer Wellen über extrakorporale Applikatoren realisiert. Die Hyperthermie wurde in wissenschaftlichen Institutionen als Oberflächen- und regionale Tiefenhyperthermie evaluiert und wird nach den ESHO-Leitlinien durchgeführt (1). Im Folgenden wird auf die in unserem Institut am häufigsten verwendeten Hyperthermieformen, die Oberflächenhyperthermie und die regionale Tiefenhyperthermie eingegangen, insbesondere bei der Therapie des Mammakarzinoms (2).

Bei der Oberflächenhyperthermie werden Antennen mit Frequenzen im Radiowellenbereich (100-300 MHz) oder im Mikrowellenbereich (> 300 MHz) verwendet, die ein elektrisches Feld generieren und welches zirkulär um das Tumorgebiet angeordnet ist. Die durch den Applikator erzeugten Mikro- oder Radiowellen erhöhen durch ihre Interferenz die Energie und bündeln sie auf die Mitte des Tumorgebiets (3). Die elektromagnetische Kopplung zwischen dem Applikator und dem Körpergewebe erfolgt durch ein Wasserkissen. Da die Eindringtiefe elektromagnetischer Wellen in das Gewebe mit steigender Frequenz abnimmt, eignen sich diese Frequenzbereiche nur für oberflächlich gelegene Tumoren. Die therapeutisch nutzbare Eindringtiefe bei diesen Frequenzen liegt bei ca. 3-4 cm (Abb. 1). Durch die regionale Tiefenhyperthermie können auch Tumore behandelt werden, die im Inneren des Abdomens/Beckens oder in der Tiefe des Stammes oder der Extremitäten liegen. Damit die benötigte Eindringtiefe erreicht werden kann, werden Frequenzen verwendet, die unter 100 MHz liegen.
 

Abb. 1: Oberflächenapplikator.
 

Wirkmechanismus

Die Hyperthermie kann aufgrund verschiedener Wirkmechanismen einen anti-Tumor-Effekt entfalten und die Wirkung einer Chemotherapie oder Strahlentherapie verstärken.

Folgende Mechanismen sind bekannt:

• Durch Überwärmung einer Tumorregion auf 40-44°C kann ein direkter thermotoxischer Effekt erreicht werden (4).
• Durch die regionale Hyperthermie kann eine Vasodilatation und Mehrdurchblutung einer tumortragenden Region erreicht und bei gleichzeitig applizierter Chemotherapie eine verbesserte Anreicherung der Zytostatika herbeigeführt werden (5).
• Bestimmte Zytostatika weisen eine Temperatur-abhängige Steigerung der Zytotoxizität auf (6, 7).
Durch Hyperthermie kann die Expression von Heat Shock Proteinen (HSP) erreicht werden, die eine zelluläre Immunantwort nach sich ziehen kann (8-10).

Indikationen für eine Hyperthermie-Behandlung in unserer Einrichtung

Bislang liegen in Verbindung mit Chemotherapie zur Tumorentität Weichteilsarkom Phase-III-Studiendaten vor, die eine Verbesserung des Tumoransprechens aber auch des lokal progressionsfreien sowie krankheitsfreien Überlebens zeigen. So konnte durch die Hinzunahme der regionalen Tiefenhyperthermie (Antennen-gekoppeltes System mit Thermometrie, BSD 2000) zur systemischen Chemotherapie eine Verdopplung des Ansprechens sowie Verlängerung des medianen krankheitsfreien Überlebens um 14 Monate bei Hochrisiko-Weichteilsarkomen erreicht werden (11). Aufgrund dieser Datenlage ist die Kombination Chemotherapie mit regionaler Tiefenhyperthermie bei der Behandlung von Patienten mit lokalisiertem Hochrisiko-Weichteilsarkom in unserer Einrichtung Standard.

Im Rahmen von Phase-I/II- und Phase-III-Studien wird aktuell für die Tumorentitäten Pankreaskarzinom und Rektumkarzinom der Einfluss der Hyperthermie in Kombination mit Chemotherapie bzw. in Kombination mit Strahlentherapie geprüft.

Hyperthermie bei der Tumorentität Mammakarzinom

Das Mammakarzinom stellt weiterhin das häufigste Karzinom der Frau dar. Jede 8. bis 10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens an einem Mammakarzinom. Nach einer brusterhaltenden Therapie liegt die Wahrscheinlichkeit, ein lokoregionäres Rezidiv zu entwickeln, bei ca. 10% mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 65%. Nach einer Meta-analyse der EBCTCG konnte durch optimierte lokale Therapieverfahren die Lokalrezidivrate nach 5 Jahren von 26% auf 7% gesenkt werden (12). In einer Cochrane-Analyse konnte sogar im Vergleich dazu die 10-Jahres-Lokalrezidvrate von 27,2% auf 8,8% vermindert werden (13). Nach einer primären Mastektomie zeigte sich ebenfalls in der Metaanalyse der EBCTCG durch eine verbesserte Primärtherapie eine Reduktion der Lokalrezidivrate nach 5 Jahren von 23% auf 6% (12).

Die Entwicklung eines Lokalrezidivs stellt einen unabhängigen Risikofaktor für die Entstehung von Fernmetastasen dar (14). Das 10-Jahres-Gesamtüberleben beträgt bei Patientinnen mit Thoraxwandrezidiv nur 28% und das metastasenfreie Überleben nach 5 Jahren nur 49%. Je früher das Lokalrezidiv entsteht (< 2 Jahre) desto schlechter ist das Gesamtüberleben (15). Als Risikofaktoren für das Entstehen von lokoregionären Rezidiven gelten: junge Frauen, R1-Resektionsstatus, Anzahl der befallenen Lymphknoten, Gefäßinvasion, triple-negatives Karzinom, hohes Grading (G3), Nicht-Durchführung einer indizierten Bestrahlung, eine ausgeprägte intraduktale Tumorkomponente, ein erhöhtes Ki-67 sowie große Primärtumore (> pT2) (16). Ein lokoregionäres Rezidiv ohne nachweisbare Fernmetastasierung gilt jedoch weiterhin als potentiell kurativ. Deshalb werden bildgebende Verfahren in der Nachsorge des Mammakarzinoms empfohlen (www.ago-online.de). Ausgedehnte Rezidive, welche chirurgisch nicht mehr resezierbar sind, stellen eine besondere therapeutische Herausforderung dar, insbesondere in Bezug auf die Lebensqualität durch Reduktion der Schmerzen, des Geruchs und Blutungen bei Exulzerationen. In dieser Situation konnte bereits gezeigt werden, dass durch die kombinierte Behandlung mit Hyperthermie und Re-Bestrahlung +/- Chemotherapie eine gute Tumorkontrolle bei geringer Toxizität und Hospitalisierung erreicht werden konnte (Tab. 1) (17).
 

Tab. 1: AGO-Empfehlung 2014, Lokalrezidiv Mammakarzinom.
 

Bei Patientinnen mit Mammakarzinom konnte in einer Metaanalyse bestehend aus 5 randomisierten Studien (n=306) aus dem Jahre 1996 ein signifikanter Vorteil in Bezug auf die lokale Tumorkontrolle (p=0,007) zugunsten der kombinierten Radiotherapie mit regionaler Hyperthermie gezeigt werden. In diesen 5 Studien wurden sowohl unbehandelte inoperable Patientinnen als auch Patientinnen mit Lokalrezidiven mit oder ohne vorangegangener Bestrahlung eingeschlossen. Dieser Vorteil zeigte sich jedoch nur bei den Patientinnen, die bereits vorbestrahlt waren (57% vs. 31%). Ein signifikanter Überlebensvorteil ergab sich dabei nicht. Dies wird darauf zurückgeführt, dass bereits 50% der Patienten zum Zeitpunkt der Therapie Fernmetastasen aufwiesen und die Mehrzahl der Patienten einen systemischen Progress zeigten (18). Die Studie von Jones et al. aus dem Jahre 2005 randomisierte insgesamt 109 Patienten mit oberflächlichen Tumoren mit einer Tiefenausdehnung < 3 cm im Bereich der Brust/Brustwand und im Kopf-Hals-Bereich in eine alleinige Radiotherapie oder in die Kombination Radiotherapie plus Hyperthermie. Dabei konnte ein signifikanter Vorteil zugunsten der kombinierten Therapie sowohl in Bezug auf die CR-Rate (clinical response) (66% vs. 42%; p=0,02) als auch in Bezug auf die lokale Tumorkontrolle (48% vs. 25%; p=0,02) erzielt werden. Der signifikante Vorteil zeigte sich ebenfalls nur bei bereits vorbestrahlten Patienten (19). Die Gruppe um Welz et al. führte die kombinierte Radiothermotherapie bei insgesamt 50 nicht metastasierten Patienten mit kurativem Ansatz durch, die zum einen Patienten einschloss, die diese Therapie bei einer knappen R0-Resektion als adjuvante Primärtherapie (n=13) erhielten zum anderen auch Patienten, die ein lokoregionäres Rezidiv hatten (n=37). In der Gruppe mit Lokalrezidiv waren fast 50% der Patienten (n=18) vorbestrahlt. Nach 3 Jahren betrug die lokale Tumorkontrolle 80%, das rezidivfreie Überleben 68% und das Gesamtüberleben 89%. Innerhalb der beiden Gruppen (Primärtherapie vs. Rezidivtherapie) ergaben sich keine signifikanten Unterschiede, auch unabhängig davon, ob die Patienten vorbestrahlt waren oder nicht. Dies ist jedoch auf die geringen Fallzahlen, die Heterogenität innerhalb der beiden Patientengruppen und auf die geringe Nachbeobachtungszeit zurückzuführen (20).

Zusammenfassend ergibt sich anhand der hier vorliegenden randomisierten Studien ein signifikanter Vorteil zugunsten der Radiothermotherapie bei bereits vorbestrahlten Patienten. Ein Überlebensvorteil ergab sich dabei jedoch noch nicht. Die kombinierte Therapie aus Radiotherapie und Hyperthermie wurde gut toleriert und zeigte keine zusätzlichen unerwarteten Nebenwirkungen.

In Bezug auf die lokale Tumorkontrolle führen wir aktuell eine Fallserie (aktueller Rekrutierungsstand n=20; geplant n=50) im Rahmen der Regelversorgung bei Patientinnen durch, die ein histologisch gesichertes lokoregionäres Rezidiv eines primären Mammakarzinoms nach Vorbestrahlung bei R2-, R1-, knapper R0-Resektion oder Inoperabilität haben, gemäß der aktuellen Leitlinienempfehlung der AGO 1b. Das Vorliegen einer Fernmetastasierung ist kein Ausschlusskriterium, solange diese kontrolliert ist. Diese Fallserie wurde im November 2012 initiiert. Die Patientinnen erhalten dabei eine Re-Bestrahlung je nach Vorbestrahlungstoleranz in Kombination mit 10 Hyperthermiebehandlungen (Oberflächenapplikator) binnen 1-4 Stunden nach erfolgter Strahlentherapie über einen Zeitraum von 90 min. Die Nebenwirkungsrate der kombinierten Behandlung ist im Vergleich zur alleinigen Re-Bestrahlung etwas erhöht im Sinne von akuten Hautirritationen und Langzeitfolgen wie fibrotischen Veränderungen. Follow-up-Daten liegen hierzu noch nicht vor (Informationen: www.lmu-brustzentrum.de)

Fallbericht

Eine 36-jährige Patientin erkrankte 4 Monate nach Beendigung der Primärtherapie eines Mammakarzinoms (triple-negativ, G2, Ki-67 50%) an einem lokalen Rezidiv. Die Patientin unterzog sich initial einer primären systemischen Chemotherapie (4x EC, 4x Doc) gefolgt von einer brusterhaltenden Therapie mit axillärer Lymphonodektomie (ypT1a ypN1(1/9) M0, R0) und adjuvanter Radiotherapie mit 66 Gy. Bei ausgedehntem, inoperablen exulzerierenden Lokalrezidiv ohne Nachweis einer Fernmetastasierung, wurde eine Kombinationstherapie bestehend aus einer Chemotherapie (Gemcitabin/Cisplatin) und Oberflächen-Hyperthermie als Einzelfallentscheidung alle 2 Wochen durchgeführt. Bereits nach 2 applizierten Chemotherapiezyklen konnte klinisch ein sehr gutes Ansprechen erreicht werden (Abb. 2). Nach insgesamt 6 Zyklen erfolgte zur weiteren lokalen Tumorkontrolle im Rahmen unserer Fallserie eine Re-Bestrahlung mit 36 Gy (Abb. 3) in Kombination mit 10 Hyperthermiebehandlungen. Die Therapie wurde von der Patientin sehr gut toleriert und zeigte nach Abschluss der Therapie ein exzellentes Tumoransprechen.
 

Abb. 2: Verlauf der 36-jährigen Patientin mit Lokalrezidiv bei Mammakarzinom (Mit freundlicher Genehmigung von Prof. C. Salat). a) Vor Therapiebeginn, b) Nach 2 Chemotherapiezyklen in Kombination mit Hyperthermie, c) Nach 4 Chemotherapiezyklen in Kombination mit Hyperthermie d) Nach Ende der Re-Bestrahlung plus Hyperthermie.
 


Fazit

Lokalrezidive beim Mammakarzinom gehen mit einer schlechten Prognose und einer deutlich erhöhten Metastasierungsrate und hohen Folgekomplikationen einher. Sie stellen daher eine besondere therapeutische Herausforderung im klinischen Alltag dar. Bei primär inoperablen und bereits vorbestrahlten Rezidiven sind die therapeutischen Möglichkeiten sehr begrenzt, so dass die Kombination bestehend aus Re-Bestrahlung und Oberflächenhyperthermie eine mögliche Option in Ergänzung zur systemischen und lokalen Therapie darstellt (www.ago-online.de).
 

Abb. 3: Bestrahlungsplanung.
 



 

 

Dr. med. Dorit Di Gioia

Medizinische Klinik und Poliklinik III der Universität München
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München

E-mail: Dorit.DiGioia@med.uni-muenchen.de




 

 

Dr. med. Julia Neff

Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München
Campus Großhadern
Marchioninistr. 15
81377 München

E-Mail: Julia.Neff@med.uni-muenchen.de


 

 

Anmeldung über das Brustzentrum
(Dr. med. Rachel Würstlein, Zentrums-koordinatorin)
Standort Grosshadern
Tel.: (089) 7095-6800
Fax: (089) 705-6840
Email: brustzentrum-gh-anmeldung@med.uni-muenchen.de

Beteiligte Institutionen des Klinikums der Universität München:
Comprehensive Cancer Center CCCLMU - Krebszentrum München
Direktor: Prof. Dr. med. Volker Heinemann

Brustzentrum
Leiterin: Prof. Dr. med. Nadia Harbeck

Klinik für Strahlentherapie und Radioonkologie
Direktor: Prof. Dr. med. Claus Belka

Medizinische Klinik und Poliklinik III, Abteilung für Hyperthermie
Leiter: PD Dr. med. Lars Lindner

Beteiligte außeruniversitäre Einrichtung:

Prof. Dr. med. Christoph Salat und Dr. med. Oliver Stötzer
Hämato-Onkologische Praxis
Winthirstr. 7, 80639 München

Dr. med. Bernhard Weber
Klinik Bad Trissl
Bad-Trissl-Str. 73
83080 Oberaudorf

Prof. Dr. med. Thomas Licht
BRK Schlossbergklinik Oberstaufen
Schloßstraße 27 - 29
87534 Oberstaufen



Abstract

D. Di Gioia, Medizinische Klinik und Poliklinik III der Universität München, J. Neff, Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität München, K. Nikolajek, Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie und Radioonkologie der Universität München

Breast cancer remains the most common cancer affecting women. In case of local reccurrence further therapy can be a therapeutic challenge due to multiple pre-treatments. In individual cases a simultaneous treatment with hyperthermia can increase the effect of chemotherapy and radiation therapy despite limited opportunities of dose escalation due to former treatments and the therapy of local recurrence can be optimized.

Keywords: Breast cancer, multiple pre-treatments, hyperthermia



Literaturhinweise:
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