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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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25. März 2014

DKK 2014 - Lungenkarzinom

Reflexion über die Therapielandschaft beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom in der palliativen Situation

Auch auf dem 31. Deutschen Krebskongress (DKK) in Berlin spiegelte sich die spannende Entwicklung in der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) wider, wie sie in letzter Zeit bereits auf anderen großen Krebskongressen zu beobachten war: Neue Substanzen und Wirkstoffkombinationen verbessern - in kleinen Schritten, jedoch kontinuierlich - die Prognose der NSCLC-Patienten in fortgeschrittenen/metastasierten Stadien. Hierzu gehören nicht nur die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens und die akzeptable Verträglichkeit der Medikamente. Auch die Verlängerung des Gesamtüberlebens bei Erhalt der Lebensqualität ist ein Therapieziel, was mittlerweile bei NSCLC in fortgeschrittenen Tumorstadien auch noch nach der Erstlinientherapie erzielt werden kann.

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Jedes Jahr erkranken in Deutschland ca. 52.000 Menschen am Lungenkarzinom (1), davon liegt bei 85% der Patienten, d. h. bei ca. 44.000 Erkrankten, ein nicht-kleinzelliger Tumor vor (2). Histologisch lässt sich das NSCLC weiter in die Haupttypen Adeno- (ca. 48%), Plattenepithel- (ca. 25%) und großzellige Karzinome (ca. 3%) sowie Sonstige (ca. 24%) unterteilen (2). Weitere Unterschiede ergeben sich aus dem genetischen Profil. Beispielsweise weisen ca. 10-15% der Adenokarzinom-Patienten Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) auf, ungefähr 3-5% aller NSCLC-Patienten haben ein ALK-Genarrangement (2). Diese histologische und genetische Differenzierung spiegelt sich auch in der Entwicklung von innovativen Wirkstoffen wider, die auf zentrale Prozesse des Tumorwachstums und der Tumorausbreitung abzielen, wie die Tumorangiogenese und die Tumorzellsignaltransduktion.

Standards und Innovationen in der NSCLC-Erstlinientherapie

Bei der überwiegenden Zahl der Patienten wird das NSCLC im fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium diagnostiziert, 25-30% aller Fälle befinden sich im Stadium III, 40-50% im Stadium IV (3). Das Therapieziel ist die Palliation, wünschenswert mit Verlängerung der Überlebenszeit bei Erhalt oder Verbesserung der Lebensqualität und tumorspezifischer Symptome. In dieser Situation sind in der Regel systemische Behandlungen, wie platinbasierte Chemotherapien und der Einsatz von EGFR-Tyrosinkinaseinhibitoren (EGFR-TKI), indiziert. Die mediane Überlebenszeit liegt unter Chemotherapie mit ca. 8-12 Monaten in etwa doppelt so hoch wie ohne Therapie; für Patienten unter gezielter Therapie mit EGFR-TKI werden mediane Überlebenszeiten bis zu knapp 2 Jahren erzielt (4-6).

Um die richtige Therapieentscheidung zu treffen, sollte daher - neben der histologischen Differenzierung in Plattenepithelkarzinom vs. Adenokarzinom und großzelliges Karzinom - eine EGFR- und ALK-Mutationsanalyse vorliegen.

Chemotherapie in der Erstlinie


Platinbasierte Chemotherapien (Cisplatin, Carboplatin) in Kombination mit einem Drittgenerationszytostatikum (Docetaxel, Gemcitabin, Paclitaxel, Pemetrexed (nur bei Nicht-Plattenepithelkarzinom), Vinorelbin) sind für Patienten mit unbekanntem/nicht-mutiertem EGFR-Mutationsstatus (ECOG Performance-Status 0-2) der Standard (4). In Metaanalysen konnte für Kombinationschemotherapien eine signifikante Senkung des Mortalitätsrisikos um ca. 30% bzw. Verdopplung des Gesamtüberlebens auf 8-12 Monate gegenüber Best Supportive Care gezeigt werden (4). Der bevorzugte Kombinationspartner für Cisplatin bei Nicht-Plattenepithelkarzinomen ist Pemetrexed. Bei Patienten, die keine Kontraindikationen gegenüber Bevacizumab aufweisen, ist eine Kombinationstherapie mit Platin, einem Drittgenerationszytostatikum und Bevacizumab eine gute Therapieoption.

Gezielte Therapie in der Erstlinie


Bei Patienten mit genetischen Veränderungen von EGFR oder ALK sollten TKI eingesetzt werden. Die gezielten Therapien führen bei geeigneten Patienten zu hohen Remissionsraten und deutlicher Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS) und Gesamtüberlebens. Zudem treten unter der Behandlung mit TKI weniger Nebenwirkungen bei gleichzeitig höherer Symptomkontrolle und besserer Lebensqualität auf. Zu den bereits länger zugelassenen EGFR-TKI gehören Gefitinib und Erlotinib (4). Mit Afatinib steht seit kurzem ein weiterer TKI für EGFR-mutationspositive  NSCLC-Patienten zur Verfügung. Dieser TKI richtet sich anders als die Erstgenerations-TKI nicht nur gegen den EGF-Rezeptor, sondern zusätzlich gegen weitere Rezeptoren der Wachstumsfaktorrezeptorfamilie (sog. ErbB-Familie). In der Zulassungsstudie von Afatinib LUX-Lung 3 konnte gegenüber der Standardchemotherapie mit Cisplatin plus Pemetrexed ein signifikanter PFS-Vorteil für Afatinib gezeigt werden (11,1 vs. 6,9 Monate; p=0,001). NSCLC-Patienten mit den häufigsten EGFR-Mutationen (Del19 und L858R) hatten unter dieser Therapie ein PFS von 13,6 vs. 6,9 Monaten (p<0,001) (7). Auch beim Ansprechen schnitt der TKI besser ab als die Chemotherapie (56% vs. 23%; p<0,001). Dabei wurde Afatinib gegen den aktuell bestverfügbaren Chemotherapiestandard (Cisplatin plus Pemetrexed) verglichen.

Standards und Innovationen in der NSCLC-Zweitlinientherapie


In der Regel werden in der Erstlinie 4 bis 6 Zyklen Chemotherapie verabreicht. Bei Progress, welcher nahezu unausweichlich bei allen Patienten eintritt, werden in Deutschland zurzeit drei Medikamente von der Leitlinie empfohlen: Docetaxel, Pemetrexed oder Erlotinib (4).

Datenlage zur Zweitlinien-Empfehlungen

Bis vor ca. 15 Jahren herrschte in der Zweitlinien-Therapie des NSCLC ein gewisser therapeutischer Nihilismus, da keine Substanz einen Wirksamkeitsnachweis erbringen konnte und die Gabe von Medikamenten in der Zweitlinie "nur mit Nebenwirkungen" verknüpft waren. Mit Einführung von Docetaxel im Jahr 2000 begann die Ära der Zweitlinientherapien. Mit der Chemotherapie gelang es erstmalig, gegenüber Best Supportive Care einen Vorteil beim Gesamtüberleben zu erzielen (7,5 vs. 4,6 Monate; p=0,01) (8). Pemetrexed demonstrierte kurz danach seine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Docetaxel bei besserer Verträglichkeit (9) und ist seit 2004 zugelassen. Erlotinib erhielt 2005 die Zulassung aufgrund in einer Phase-III-Studie gezeigten Überlegenheit bei PFS, Gesamtüberleben und Ansprechraten gegenüber Placebo (10).

Bei gutem Ansprechen auf die Erstlinien-Chemotherapie und gutem Performance-Status des Patienten werden in der Regel erneut Zytostatika eingesetzt, meist das nicht bereits in der Erstlinie eingesetzte.

Ausblick in der Zweitlinientherapie

Die Zweitlinien-Therapie mit Docetaxel könnte schon bald durch einen sehr wirksamen dreifach zielgerichteten Angiokinaseinhibitor ergänzt werden. In der Zulassungsstudie LUME-Lung 1 zeigte die Kombination aus Docetaxel plus Nintedanib gegenüber Docetaxel allein einen signifikanten Vorteil beim PFS (3,4 vs. 2,7 Monate; HR=0,79, p=0,001), bei NSCLC-Patienten mit dem Subtyp Adenokarzinom sogar eine Überlegenheit beim Gesamtüberleben (12,6 vs. 10,3 Monate; HR=0,83; p=0,0359) (11). Der Effektivitätszugewinn ging dabei nicht zulasten der Lebensqualität und nur mit moderater Erhöhung von Nebenwirkungen einher (reversible Leberwertenzymerhöhungen, gastrointestinale Nebenwirkungen und Fatigue) (11, 12). Damit stünde das erste Mal eine Therapie zur Verfügung, die die Überlebenszeit von einer Subgruppe von NSCLC-Patienten signifikant gegenüber einer aktiven Vergleichstherapie in der Zweitlinie verbessern kann. Die Gruppe der NSCLC-Patienten mit Adenokarzinom und Progress nach Erstlinientherapie umfasst ca. 13.000 Patienten, ohne nachgewiesene aktuell therapierbare Treibermutationen liegt diese Zahl noch bei 11.500. Für die Therapie geeignete Patienten sind die mit gutem Performance-Status (0-1), dies wären insgesamt noch ca. 9.000 pro Jahr, die von der Therapie profitieren könnten (13). Der Mehrwert, der durch die Addition von Nintedanib zu einer Zweitlinien-Chemotherapie erzielt wird, konnte bei anderen, auch antiangiogenetisch wirksamen Substanzen bislang nicht gezeigt werden. Möglicherweise ist dies auf das breitere Wirkprinzip von Nintedanib zurückzuführen: Der Angiokinasehemmer blockiert simultan 3 für die Tumorangiogenese relevante Rezeptor-Tyrosinkinasen inkl. ihrer Untertypen. Neben der antiangiogenetischen Wirkung erzielt Nintedanib möglicherweise auch direkt antitumoröse Effekte, verhindert Resistenzmechanismen und normalisiert Tumorgefäßstrukturen, sodass Chemotherapeutika den Tumor besser erreichen können. Die Referenten bezeichneten Nintedanib als einen "wesentlichen Schritt nach vorn" in der NSCLC-Therapie, es sei die erste Substanz, die bei Hinzunahme zu einer klassischen Zweitlinientherapie neben einem PFS- auch einen Vorteil beim Gesamtüberleben zeigte (13).

Dr. Lydia Bothe

Literaturhinweise:
(1) Zentrum für Krebsregisterdaten. http://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Lungenkrebs/lungenkrebs_node.html. Stand: 13.12.2013.
(2) Howlader N. et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010,  http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, Stand: Juni 2013.
(3) Griesinger F. Aktuelle Therapie des NSCLC. http://www.krebsgesellschaft.de/index.php?seite=arzt_2010_nsclc_therapie_griesinger_review. Stand: Juni 2013.
(4) Griesinger F et al. DGHO-Leitlinie nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC). Stand: Oktober 2012.
(5) Mitsudomi T et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr 7521, Poster).
(6) Rosell R et al. Lancet Oncol. 2012; 13(3):239-46.
(7) Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013; 31(27): 3327-3334.
(8) Shepherd FA, Dancey J, Ramlau R et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.
(9) Hanna N, Shepherd FA, Fossella FV et al. J Clin Oncol. 2004; 22(9):1589-97.
(10) Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, Ciuleanu T et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.
(11) Reck M et al. Lancet Oncol. 2014 ; 15(2):143-55.
(12) Novello S et al. WCLC 2013, Analysis of patient-reported outcomes from the LUME-Lung 1 trial.
(13) DKK-Satellitensymposium "Fortschritt in der Therapie des NSCLC - Neue Therapieansätze treffen den Bedarf". Berlin, 21.02.2014.

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