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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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04. November 2016

RCC: Spezifischer Wirkmechanismus von Cabozantinib bringt Vorteile

Der orale Multitarget-Kinase-Inhibitor Cabozantinib verbessert als erste und einzige Therapie des Nierenzellkarzinoms (RCC) das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS). Diese Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie METEOR wurden auf dem diesjährigen Kongress der Deutschen Gesellschaft für Urologie (DGU) vorgestellt.
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„10 Jahre Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) beim RCC: Das ist eine Erfolgsgeschichte“, bemerkte Dr. Friedrich Overkamp, Hamburg, zum Auftakt der Veranstaltung. Die gezielte Inhibition des vascular endothelial growth factor receptors (VEGFR) durch Cabozantinib (Cabometyx®) hat einen entscheidenden Vorteil gegenüber anderen TKI: Es hemmt nicht nur den VEGFR, sondern zusätzlich cMet und AXL und kann so die Resistenzbildung durchbrechen. Sein multipler Wirkmechanismus stellt eine wesentliche Verbesserung in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen RCC dar, erläuterte Prof. Dr. Andreas J. Schrader, Münster. Die zusätzliche Blockade dieser beiden Rezeptor-Tyrosinkinasen ist wichtig, da cMET und AXL beim RCC überexprimiert werden und das Tumorzellwachstum fördern. Besonders hochexprimiert seien sie in sehr aggressiven Tumoren und in Tumoren von VEGFR-vorbehandelten Patienten zu finden. Je höher die cMET- und AXL-Expression, desto schlechter sei die Prognose der Patienten. Bisher gab es keine Therapie zur Blockade von cMET und AXL, erklärte Schrader. Nun bietet Cabozantinib durch die kombinierte Blockade von VEGFR, cMET und AXL hohes therapeutisches Potenzial sowohl bei therapienaiven, unbehandelten Tumoren, als auch insbesondere bei vorbehandelten, aggressiv wachsenden Tumoren, berichtete Schrader.

An der zulassungsrelevanten, offenen, randomisierten Phase-III-Studie METEOR, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Cabozantinib in Vergleich zur Standardtherapie mit Everolimus überprüfte (1, 2), nahmen 658 Patienten mit fortgeschrittenem RCC mit mindestens einer VEGFR-TKI-Vortherapie teil, erläuterte Prof. Dr. Viktor Grünwald, Hannover. Die Patientengruppen erhielten jeweils 1x täglich 60 mg Cabozantinib oder 10 mg Everolimus. Bereits eine Zwischenanalyse mit 375 Patienten zeigte die beeindruckende Überlegenheit von Cabozantinib gegenüber Everolimus hinsichtlich des PFS, des OS und der ORR, so Grünwald. Die Analyse der gesamten Studienpopulation zeigte ein medianes PFS von 7,4 Monaten unter Cabozantinib und 3,9 Monaten unter Everolimus (HR=0,51, 95%-KI: 0,41-0,62; p<0,0001) (2). „Dies ist ein Wert, den wir so in einer Phase-III-Studie noch nie erreicht haben“, bemerkte Grünwald. Darüber hinaus verlängerte sich das OS im Cabozantinib-Therapiearm mit 21,4 Monaten gegenüber 16,5 Monaten im Everolimus-Arm signifikant (Abb. 1). „Ein OS von über 21 Monaten ist erstaunlich hoch“, betonte Grünwald. Dies entspricht einer Reduktion des Sterberisikos um 34% (HR=0,66, 95%-KI: 0,53-0,83; p=0,00026). Ebenfalls signifikant überlegen war Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus im Hinblick auf die ORR (24% vs. 4%; p<0,0001) und bewirkte ein zügiges, medianes Tumoransprechen von 1,9 Monaten. Die Vorteile hinsichtlich des OS und PFS zeigten sich unabhängig von der Dauer oder Zahl vorangegangener TKI-Therapien, dem Vorliegen von Viszeral- oder Knochenmetastasen oder dem Progressionsrisiko. Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad 3/4 unter Cabozantinib umfassten: Hypertonie (15%), Diarrhoe (13%) und Fatigue (11%) (2).
 

Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) unter Cabozantinib vs. Everolimus (mod. nach (2)).
Abb. 1: Gesamtüberleben (OS) unter Cabozantinib vs. Everolimus (mod. nach (2)).


Seit September 2016 ist Cabozantinib zur Behandlung von RCC-Patienten mit einer vorangegangenen, zielgerichteten VEGFR-Therapie zugelassen. „Nun wird 10 Jahre nach der Zulassung des ersten TKIs durch noch modernere, innovativere Substanzen die Therapielandschaft des RCC erneut aufgemischt: Vor allem in der Zweitlinie passiert derzeit eine ganze Menge“, fasste Overkamp zusammen.
(ma)
Einführungs-Pressekonferenz „Cabometyx® (Cabozantinib): Resistenzen überwinden – Progression verzögern – Leben verlängern“, DGU-Kongress, 28.09.2016, Leipzig; Veranstalter: Ipsen
Literatur:
(1) Choueiri TK et al. N Engl J Med 2015; 373: 1814-23.
(2) Choueiri TK et al. Lancet Oncol 2016; 17: 917-27.
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