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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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02. September 2013

EHA-Kongress 2013

Proliferative myeloische Neoplasien: Ruxolitinib bedeutet auch noch nach drei Jahren Überlebensvorteil

In der Phase-III-Studie COMFORT II konnte der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) bei Patienten mit primärer Myelofibrose auch nach 3 Jahren gegenüber der besten sonst verfügbaren Therapie bei guter Verträglichkeit eine deutliche Besserung der Symptome und der Lebensqualität erreichen. Außerdem bestätigte sich eine Tendenz zur Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Exploratorische Analysen einer Phase-I/II-Studie weisen außerdem darauf hin, dass Ruxolitinib bei etwa zwei Drittel der Patienten eine bestehende Knochenmarkfibrose mindestens stabilisiert; bei jedem fünften Patienten scheint sich dieser Parameter sogar zu bessern.

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Neben der 2005 erstmals publizierten Punktmutation im Gen für JAK2-Kinase (JAK2V617F) wurden mittlerweile zahlreiche weitere Mutationen bei diesen Krankheiten identifiziert, die für ihre phänotypische Vielfalt mitverantwortlich sein dürften, so Alessandro Vannucchi, Florenz, bei einem Satellitensymposium im Rahmen des Jahreskongresses der European Hematology Association (EHA) in Stockholm. Generell kommt es dadurch zu einer Vermehrung nicht funktionsfähiger Blutzellen, einer Fibrose des Knochenmarks, einer Vergrößerung der Milz und anderen schweren Komplikationen (1). JAK2V617F führt in den meisten Fällen zu einer abnormen Aktivierung des JAK/STAT-Signaltransduktionswegs in den myeloischen Zellen und stellt damit eine therapeutische Zielstruktur zur Behandlung myeloproliferativer Neoplasien dar (2). Ausgehend von der Entdeckung dieser Mutation wurde Ruxolitinib als erster Inhibitor der JAK1- und JAK2-Kinase entwickelt und 2012 zugelassen.

Der Inhibitor wurde in den beiden Phase-III-Studien COMFORT-I und COMFORT-II bei Patienten mit primärer Myelofibrose getestet - in COMFORT-I gegen Placebo, in COMFORT-II gegen die beste verfügbare Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes (BAT = Best Available Therapy), z.B. Hydroxyurea. Primärer Endpunkt war in beiden Studien der Anteil der Patienten, bei denen sich nach 24 Wochen das Milzvolumen um mindestens 35% verkleinert hatte. Dies wurde in beiden Studien erreicht, unabhängig vom Mutationsstatus von JAK2, aber darüber hinaus hatte sich nach 120 Wochen auch eine Reduktion des Mortalitätsrisikos um 42% bzw. 49% gefunden, so Francesco Passamonti, Varese (3-7).

Die neuesten 3-Jahres-Überlebensdaten aus der COMFORT-II-Studie stellte Vannucchi vor. Was sich bereits nach gut 2 Jahren abgezeichnet hatte, wurde nach annähernd 3 Jahren (mediane Nachbeobachtungszeit 151 Wochen) bestätigt: 45,2% der Patienten im Verum-Arm der Studie erhielten nach wie vor Ruxolitinib, während keiner der Patienten aus der Kontrollgruppe, die ursprünglich auf BAT randomisiert worden waren, diese noch erhielt: 61,6% von ihnen hatten die Möglichkeit eines Crossovers zu Ruxolitinib wahrgenommen, und etwa die Hälfte von ihnen erhält den Inhibitor nach wie vor. Die mediane Behandlungszeit mit Ruxolitinib beträgt in der Verumgruppe 136, in der ursprünglichen Kontrollgruppe 45 Wochen (8).

Etwa die Hälfte der Patienten aus der Ruxolitinib-Gruppe erzielte eine Reduktion des Milzvolumens um mindestens 35%; bei 6 von ihnen trat dieser Erfolg erst nach der Primäranalyse, d.h. nach mehr als 48 Wochen Therapie ein - ein Hinweis darauf, dass man die Therapie nicht zu früh wegen Erfolglosigkeit abbrechen sollte. Diese Wirkung ist anhaltend, die mediane Dauer des Ansprechens ist auch nach 3 Jahren noch nicht erreicht, d.h. etwas mehr als die Hälfte (51,4%) der Patienten sind nach wie vor in Remission bezüglich der Milzgröße. Die in den Studien gezeigte signifikante Symptomlinderung und die Verbesserung des Allgemeinbefindens waren zudem mit einer deutlichen Verbesserung der Lebensqualität verbunden (3, 4).

Die Mortalitätsrate lag im Ruxolitinib-Arm bisher bei 19,9%, im BAT-Arm bei 30,1%; die Hazard Ratio beträgt 0,48 (95%-KI 0,28-0,85; p=0,009), d.h. das Mortalitätsrisiko wurde durch den JAK1/2-Inhibitor um 52% reduziert (Abb. 1). Nach 144 Wochen waren 81% der Patienten im Ruxolitinib-, aber nur 61% derer im BAT-Arm am Leben (8).
 

Abb. 1: Gesamtüberlebenskurven in der COMFORT-II-Studie (nach Vannucchi et al. 2013).
 


Es gab in dieser längerfristigen Analyse keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen. Am häufigsten traten Anämien (Ruxolitinib 50%, BAT 16,4%) und Thrombozytopenien (Ruxolitinib 50,7%, BAT 13,7%) auf; diese waren jedoch durch entsprechendes Dosismanagement gut kontrollierbar. Die 3-Jahres-Follow-up-Daten zeigten erneut, dass ein Abfallen des Hämoglobinwerts (Hb-Wert) bei Ruxolitinib-Patienten transient war und sich nach 3 Monaten dem Baseline-Wert wieder annähert (8).

Diese Langzeit-Analyse zeigt, so Vannucchi, dass die Milzverkleinerung, die unter Ruxolitinib rasch eintritt, lange anhält und dass die Behandlung auch mit einem Überlebensvorteil assoziiert ist (5).

Diese Ergebnisse bestätigen die früheren Analysen der COMFORT-Studien: Neben COMFORT II, wo die Patienten der Kontrollgruppe BAT erhalten hatten, war in der COMFORT-I-Studie Ruxolitinib bei Patienten mit primärer Myelofibrose gegen Placebo getestet worden - mit ähnlichen Ergebnissen. "Ruxolitinib ist damit das erste Medikament, das bei Patienten mit fortgeschrittener Myelofibrose die Überlebenszeit verlängern kann", so Vannucchi. Außerdem sei es ermutigend zu sehen, dass die positive Wirkung des JAK1/2-Inhibitors über mindestens 3 Jahre anhält.

Bei der Verlängerung des Überlebens, so Passamonti, dürften neben der Milzverkleinerung weitere Faktoren eine Rolle spielen, die ebenfalls durch Ruxolitinib positiv beeinflusst zu werden scheinen: eine Abnahme der Zellen mit dem mutierten JAK2-Allel, eine Verringerung der Knochenmarksfibrose, eine Linderung der Symptome sowie eine Verringerung der Konzentrationen diverser Zytokine (9).

Zytokin-Konzentrationen sagen Wirkung voraus

Proinflammatorische Zytokine, deren Expression durch die Janus-Kinasen (JAK) 1 und 2 vermittelt wird und die mit Knochenmarksfibrose, Zytopenien, Allgemeinsymptomen und v.a. der bei Myelofibrose prominenten Splenomegalie in Verbindung gebracht werden, spielen in der Pathogenese der Myelofibrose eine zentrale Rolle. In der COMFORT-II-Studie, in der der JAK-Inhibitor Ruxolitinib gegenüber BAT Splenomegalie, Symptomatik, Lebensqualität und Gesamtüberleben verbessert hatte, erwiesen sich verschiedene Zytokine als prognostisch und einige sogar als prädiktiv für die Wirksamkeit von Ruxolitinib (6, 9).

Insgesamt 89 verschiedene Zytokine waren in der Studie zu Beginn sowie nach 4, 24 und 48 Wochen gemessen worden, so Studienleiterin Claire Harrison, London. Die Konzentrationen von 10 von ihnen vor Beginn der Therapie waren prognostisch für die Veränderung der Milzgröße: Niedrigere Titer von α-Fetoprotein (AFP), carcinoembryonalem Antigen (CEA), Lymphotactin (LTN), Myoglobin (MGB) und Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) und höhere Konzentrationen von β-2-Mikroglobulin (B2M), CD40-Ligand, saurer Prostataphosphatase (PAP), RANTES und vaskulärem Zelladhäsionsmolekül 1 (VCAM-1) korrelierten mit der Größenabnahme der Milz. Dagegen wurden niedrigere Titer von AFP, Eotaxin, Insulin und Interleukin 18 vor Therapiebeginn mit einer stärkeren Milz-verkleinernden Wirkung von Ruxolitinib in Zusammenhang gebracht (9).

Diese Zusammenhänge müssen in weiteren Patientenkollektiven validiert werden, so Harrison. Allerdings lässt sich jetzt schon sagen, dass der Einfluss der Zytokin-Titer zu Beginn auf die Milzgrößenänderung zwar signifikant ausfiel, aber im Vergleich zur Wirkung von Ruxolitinib relativ gering war (9).

jg

Literaturhinweise:
(1) Mesa RA, et al. Leuk Res 2009; 33: 1199-203.
(2) Vannucchi A, et al. CA Cancer Journal Clinical 2009 May-June, 59(3):171-191.
(3) Verstovsek S, et al. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.
(4) Harrison C, et al. N Engl J Med 2012; 366: 787-98.
(5) Vannucchi A, et al. Blood 2012. ASH 2012, Abstr. #802.
(6) Harrison C, et al. Blood 2012. ASCO 2012, Abstr. #6625.
(7) Cervantes F, et al. Blood 2012. ASCO 2012, Abstr. #801.
(8) Vannucchi A, et al. Haematologica 2013; 98(s1): 456-7 (EHA 2013; Abstr. #S1111).
(9) Harrison C, et al. Haematologica 2013; 98(s1): 116 (EHA 2013, Abstr. #P269).
(10) Kvasnicka HM, et al. Haematologica 2013; 98(s1): 249 (EHA 2013, Abstr. #S591).

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Ruxolitinib scheint Knochenmarkfibrose positiv zu beeinflussen

Der orale JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib (Jakavi®) hat in 2 großen Phase-III-Studien gezeigt, dass er bei der Myelofibrose gegenüber Placebo ebenso wie gegenüber der besten sonst verfügbaren Therapie (BAT) die Splenomegalie, die Symptome und das Überleben verbessern kann - was bisher nur mithilfe einer Stammzelltransplantation möglich war. Ebenfalls in Stockholm wurden neue, retrospektiv gewonnene Ergebnisse aus einer Phase-I/II-Studie gezeigt, wonach unter Ruxolitinib offenbar auch die Knochenmarkfibrose reversibel ist (10).

In der Studie am M.D. Anderson Cancer Center in Houston waren vor Beginn der Ruxolitinib-Behandlung sowie nach einer Behandlungsdauer von 24 Monaten (68 Patienten) bzw. 48 Monaten (18 Patienten) Knochenmarkbiopsien genommen und anhand der WHO-Kriterien ausgewertet worden. Das Gleiche geschah mit einer Kohorte deutscher Patienten mit Myelofibrose, die BAT erhielten, darunter Hydroxyurea, Interferon-α oder eine Reihe von sequenziellen Therapien (9).

Während sich die Fibrose in dem Kontrollkollektiv nach 2 Jahren bei 62% und nach 4 Jahren bei 75% der Patienten verschlechtert und nur bei 6% bzw. 2% verbessert hatte, schnitten die mit Ruxolitinib behandelten Patienten deutlich besser ab, so Hans M. Kvasnicka, Frankfurt: Bei 15% von ihnen war nach 24 und bei 22% nach 48 Monaten eine Verbesserung zu erkennen (Abb. 2), bei 57% bzw. 56% eine Stabilisierung und nur bei 37% bzw. 25% eine Verschlechterung. Das Risiko für eine Verschlechterung war unter dem JAK1/2-Inhibitor nach 2 Jahren um 60% (Odds Ratio 0,40; 95%-KI 0,18-0,87) und nach 4 Jahren um 89% (OR 0,11; 95%-KI 0,03-0,43) signifikant reduziert. Möglicherweise beeinflusst das die Prognose der Patienten: In einer Überlebensanalyse war bei denen, deren Fibrose sich unter Ruxolitinib stabilisiert oder verbessert hatte, das Mortalitätsrisiko gegenüber denen, die sich verschlechtert hatten, um rund 40% reduziert (HR=0,604) (9).
Abb. 2: Primäre Myelofibrose im fortgeschrittenen Stadium (Fasergrad 3 - dichtes Netzwerk retikulärer und kollagener Fasern, linkes Bild) und nach 48 Monaten unter Therapie mit Ruxolotinib (Normalisierung des Fasergehalts im Knochenmark, rechts). ©Prof. H. M. Kvasnicka, Frankfurt.
 


Diese explorative Analyse, so Kvasnicka, legt die Vermutung nahe, dass ein JAK1/2-Inhibitor nicht nur die Splenomegalie rückgängig machen, sondern möglicherweise die natürliche Progression der Knochenmarkfibrose bei der Myelofibrose aufhalten oder sogar umkehren kann - ein Effekt, der mit keiner anderen Langzeittherapie (z.B. Hydroxyurea) zu sehen ist (9). Die Verbesserung oder Stabilisierung der Knochenmarkfibrose durch Ruxolitinib könnte der Grund für die günstigere Prognose der Patienten sein, wie sie sich in den Phase-III-Studien gezeigt hat - aber das muss selbstverständlich in prospektiven Untersuchungen überprüft und bestätigt werden.


 

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