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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. November 2011

Prognoseparameter des frühinvasiven Harnblasenkarzinoms

W. Otto, H.M. Fritsche, M. Burger, W. Rößler, W.F. Wieland, S. Denzinger. Klinik für Urologie der Universität Regensburg.

Die Prognose des Harnblasenkarzinoms hängt im Wesentlichen von der Invasionstiefe der Tumoren in die Harnblasenwand ab. Danach richtet sich letztlich auch die Therapiestrategie. Während beim nicht-muskelinvasiven Urothelkarzinom der transurethralen Resektion (TURB) diagnostische und therapeutische Bedeutung zukommt, erfordert das muskelinvasive Harnblasenkarzinom für die Kuration eine radikale Zystektomie mit pelviner Lymphadenektomie, da nicht selten Lymphknotenmetastasen vorliegen. Eine Sonderstellung nimmt das so genannte „frühinvasive“ Harnblasenkarzinom ein, das zwar noch nicht muskelinvasiv ist, aber die Schleimhaut über die Lamina mucosa hinaus infiltriert: Über ein Drittel der Patienten entwickelt im Verlauf ein fortgeschrittenes Harnblasenkarzinom und verstirbt letztlich daran, genauso viele Patienten bleiben dagegen nach TURB von jeder weiteren Beeinträchtigung durch das Karzinom verschont. Eine frühzeitige Zuordnung in die entsprechende Prognosegruppe ist für die Lebenserwartung des Patienten essentiell. Dieser Artikel beschäftigt sich mit den Parametern, die in den letzten Jahren untersucht wurden, um die Prognostifikation des pT1-Harnblasenkarzinoms zu verbessern.
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Das Urothelkarzinom der Harnblase ist die häufigste maligne Erkrankung des Urogenitaltrakts, die beide Geschlechter betrifft [1]. In über der Hälfte aller Erkrankungsfälle kann eine jahrzehntelange Aufnahme von Nitrosamin beinhaltenden Stoffen – z.B. in Form des Zigarettenrauchs, aber auch durch Verwendung von Arbeitsstoffen bestimmter Industriezweige – als Ursache der Tumorerkrankung angenommen werden [2]. Während nicht-muskelinvasive Schleimhauttumoren mit Infiltration von Lamina mucosa oder submucosa, die im pathologischen Staging als pTa bzw. pT1 klassifiziert werden und in über 50% der Fälle multifokale Läsionen zeigen, transurethral im Gesunden reseziert werden können, ist zur Kuration des muskelinvasiven Karzinoms (pT32) die radikale Zystektomie obligat [3].

Aufgrund seiner hohen Rezidivraten von bis zu 70% und einer damit verbundenen wiederholten Notwendigkeit von transurethralen Resektionen im Rahmen von weiteren Krankenhausaufenthalten zählt das nicht-muskelinvasive Harnblasenkarzinom zu einem der teuersten malignen Tumoren [4]. Die Einführung der photodynamischen Diagnostik konnte hier in mehreren Studien eine relevante Reduktion der Rezidivrate erzeugen, was sich letztlich auch in ökonomischer Sicht für das Gesundheitssystem positiv auswirken könnte [5-7]. Zur Senkung der Rezidivrate wurden in der Vergangenheit auch adjuvante Instillationschemotherapien, v.a. mit Mitomycin C, etabliert [8]. Im Falle der nicht-muskelinvasiven Hochrisiko-Tumoren im Stadium pTa/T1G3 bzw. high grade und Carcinoma in situ (Cis) konnte gezeigt werden, dass zumindest die hohe Rezidivrate durch Instillationstherapien mit dem einstigen Tuberkulose-Impfstoff Bacillus Calmette-Guérin (BCG) statistisch signifikant gesenkt werden kann und in eingeschränktem Grad auch die Progressionstendenz dieser Stadien [8, 9].

Bedeutung des „frühinvasiven“ Harnblasenkarzinoms

Das schlecht differenzierte pT1-Harnblasenkarzinom (pT1G3 nach WHO-Klassifikation 1973, pT1 high grade nach WHO 2004), das dem überwiegenden Anteil aller in die Lamina submucosa reichenden Raumforderungen der Harnblase entspricht und etwa 10% aller Harnblasenkarzinome ausmacht, zählt zu den angesprochenen nicht-muskelinvasiven Hochrisiko-Tumoren [10]. Shahin et al. brachten die Untersuchungen zur Prognose dieses Tumorstadiums auf den Punkt: Mit ihrer „rule of 30s“ weisen die Autoren darauf hin, dass etwa 30% der Patienten nach TURB und entsprechender adjuvanter Therapie rezidivfrei bleiben, während weitere 30% von pT1G3-Patienten einen muskelinvasiven Progress mit der Notwendigkeit zur radikalen Zystektomie entwickeln. Etwa ein Drittel der pT1G3-Harnblasenkarzinom-Patienten stirbt letztlich an der fortgeschrittenen Erkrankung [9]. Wegen ihrer im Vergleich zu papillären Tumoren der Lamina mucosa (pTa) oder besser differenzierten (G1/G2 bzw. low grade) T1-Harnblasenkarzinomen in der Regel schlechteren Prognose [9, 11], wurden für pT1G3-Tumoren therapeutische Strategien analog zum muskelinvasiven Harnblasenkarzinom diskutiert. Die von den Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Urologie (EAU) empfohlenen BCG-Instillationen [8] nach TURB sollen Rezidivraten um 40% zur Folge haben, wenngleich eine vergleichende Studie von pT1G3-Patienten keine statistisch signifikante Senkung der Rezidiv- (70% gegenüber 75%) und Progressraten (33% gegenüber 36%) zeigte [12, 13]. Shahins „rule of 30s“ hat zu einer kritischen Betrachtung Organ-erhaltender Therapiestrategien geführt [9]. Auf der anderen Seite wird die initiale Zystektomie bei pT1G3-Tumoren aufgrund einer Rezidivfreiheit in 30% der Fälle von anderen Autoren zurückhaltend bewertet [11, 14]. Ein Understaging von bis zu 50% und Lymphknotenmetastasen in immerhin 15% der Fälle, an einem multizentrischen pT1G3-Zystektomiekollektiv von Fritsche et al. gezeigt, spricht dagegen deutlich für eine möglichst frühzeitige Zystektomie in diesem Stadium [15].

Verschiedene Voruntersuchungen zur Prognose des pT1-Harnblasenkarzinoms

Die naheliegende Frage, welcher Patient mit pT1-Harnblasenkarzinom nun mit welcher Prognose zu rechnen hat, und was dies für die anzuwendende Therapie bedeutet, hat in den letzten Jahren eine Reihe von Arbeitsgruppen beschäftigt, die zur Etablierung von Prognoseparametern unterschiedliche Aspekte untersuchten.

Wichtige Leitstruktur der Lamina submucosa, der Harnblasenschleimhaut, ist die glattmuskuläre Lamina propria muscularis mucosae, die als Landmarke die Möglichkeit zur quantitativen Einteilung der Tumorinfiltration ermöglicht. Karzinominfiltration der Lamina propria geht mit Progressraten bis 50% einher [16]. Durch ein so genanntes Substaging des pT1-Harnblasenkarzinoms wurde das Ausmaß der Invasion der Lamina submucosa nach prognostischen Gesichtspunkten untersucht. Younes et al. stellten dabei fest, dass Tumoren, die die Lamina propria noch nicht erreichten (pT1a) bzw. diese infiltrierten (pT1b) statistisch signifikant bessere 5-Jahres-Überlebensraten zeigten als Tumoren, die über diese Struktur hinauswuchsen, ohne die Detrusormuskulatur zu invadieren (pT1c) [17]. Dieses Ergebnis konnte in seiner Tendenz in anderen Untersuchungen, die zwar nicht zwischen den einzelnen Kompartimenten unterschieden, aber die metrische Infiltrationstiefe verglichen, reproduziert werden: je tiefer und umfangreicher die Tumorinvasion, desto schlechter die Prognose des pT1-Harnblasenkarzinoms [18-20].

Neben dem T-Stadium spielt die Tumordifferenzierung für die Prognose des Harnblasenkarzinoms eine wesentliche Rolle. Bis vor wenigen Jahren wurde bei der Festlegung der Tumordifferenzierung ausschließlich das dreigegliederte System der WHO-Klassifikation 1973 verwendet [21]. Durch Einführung eines bidimensionalen Differenzierungssystems in der WHO-Klassifikation von 2004 sollte der Pathologe zu einer Festlegung zwischen gut (low grade) und schlecht (high grade) differenzierten Tumoren gezwungen und die Rate von unterschiedlichen Befundungen zwischen verschiedenen Pathologen reduziert werden [22-24]. Bis zur abschließenden Festlegung einer gültigen Klassifikation fanden zunächst beide Einteilungen Anwendung.

Es zeigte sich, dass Tumorstadium und -differenzierung allein die prognostische Beurteilung des pT1-Harnblasenkarzinoms nicht ausreichend ermöglichen, so dass zur Abgrenzung der Indikation einer Organ-erhaltenden Therapie gegenüber einer radikalen Zystektomie begleitende Risikofaktoren evaluiert wurden. Während Multifokalität, Tumordurchmesser über 3 cm und begleitendes Cis beim nicht-muskelinvasiven Harnblasenkarzinom als prognostische Parameter etabliert worden waren [25, 26], erhoben erste Untersuchungen zur Subpopulation pT1G3 keine eindeutigen Ergebnisse. Während Hurle et al. Tumorgröße und Cis, nicht aber Multifokalität mit dem Patientenüberleben korreliert sahen, wiesen Lebret et al. nur bei großen Tumordurchmessern prognostische Bedeutung für Rezidivierung und Überleben nach [27, 28]. Eine Untersuchung von Brake et al. zur Bedeutung des assoziierten Cis zeigte keinen Einfluss dieses Faktors auf die Prognose von pT1G3-Patienten, Pansadoro et al. konnten ebenfalls keinen prognostischen Wert für Cis ermitteln [29, 30].

Neben Invasionstiefe der pT1-Tumoren, Tumordifferenzierung und assoziierten Risikofaktoren rückten in den letzten Jahren vermehrt immunhistochemische Untersuchungen des Harnblasenkarzinoms in den Blickpunkt. Dabei konnten p53- und Bcl-2-Immunreaktivität im Tumorgewebe als prognostische Marker für statistisch signifikant schlechtere Überlebensraten nachgewiesen werden [31, 32]. Während Krüger et al. verminderte Indices von p53 und Ki67 mit einem reduzierten rezidivfreien Überleben in Verbindung bringen konnten, war ein Verlust der Expression von p16 statistisch signifikant mit einem schlechteren progressionsfreien Überleben assoziiert [33]. Für das vermehrte Vorkommen des Apoptoseinhibitors Survivin im Tumorgewebe wurde von Yin et al. ein bis zu 6fach erhöhtes Risiko, am Harnblasenkarzinom zu versterben, ermittelt [34]. Die Expression von FGFR3-Genmutationen ist hoch in gut und niedrig in schlecht differenzierten pTa- und pT1-Tumoren [35, 36]. Bei der Analyse von chromosomalen Aberrationen konnte eine Deletion auf Chromosom 9 in frühen Tumorstadien und der Chromosomen 3, 4, 8, 11, 13, 14, 17 und 18 beim fortgeschrittenen Harnblasenkarzinom festgestellt werden [37]. In schlecht differenzierten Wildtyp-FGFR3-Tumoren konnten zudem Zugewinne auf den Chromosomen 5, 8, 10 und 11 ermittelt werden [38]. Verschlechterte Zelladhäsion durch verminderte Expression der Zelladhäsionsmoleküle E-Cadherin [39] und g-Catenin [40] sorgen in diesen Fällen für ein reduziertes progressionsfreies Überleben.

Die sehr variierenden Ergebnisse von Einzelstudien zur Bedeutung von klinischen, histopathologischen und immunhistochemischen Parametern, machen deutlich, dass weitere Forschung auf dem Gebiet des „frühinvasiven“ Harnblasenkarzinoms erforderlich war und ist.

Regensburger Studien zu potentiellen Prognoseparametern des pT1-Harnblasenkarzinoms

Die Untersuchung von Prognosefaktoren des „frühinvasiven“ Harnblasenkarzinoms bildet einen Schwerpunkt in der Forschungstätigkeit des Lehrstuhls für Urologie der Universität Regensburg. Diese Arbeit wird durch eine der größten weltweit beschriebenen Daten- und Gewebebanken zum pT1-Harnblasenkarzinom ermöglicht, die regelmäßig aktualisiert wird und bereits seit dem Jahr 2006 mehr als 300 Patienten umfasst. Wesentliche Bedeutung für die umfangreichen Untersuchungen hat auch die gute Kooperation mit den Instituten für Pathologie der Universität Regensburg unter Prof. Dr. Ferdinand Hofstädter und der Universität Erlangen-Nürnberg unter Prof. Dr. Arndt Hartmann. Im Folgenden werden Ergebnisse der bislang publizierten Analysen kurz dargestellt:

Kombination histopathologischer Risikofaktoren prognostisch ungünstig

Die Frage, welche Rolle Multifokalität, Tumordurchmesser und assoziiertes Cis für die Prognose des pT1G3-Harnblasenkarzinoms spielen und welche Konsequenzen daraus für die Therapie gezogen werden können, war ein wesentlicher Forschungsinhalt unserer Arbeitsgruppe. So erfolgte eine retrospektive Analyse von 223 Patienten mit pT1G3-Harnblasenkarzinom, die entweder initial radikal zystektomiert oder zunächst einer Blasen-erhaltenden Therapie (TURB und BCG-Instillationen) zugeführt worden waren. Der Anteil einzelner und die Kombination der untersuchten Faktoren unterschied sich in beiden Gruppen nicht statistisch signifikant. Während 5- und 10-Jahres-Überlebensraten nicht statistisch signifikant voneinander abwichen, konnte gezeigt werden, dass in der Organ-erhaltenden Gruppe Patienten mit allen drei Risikofaktoren eine deutlich schlechtere Prognose aufwiesen und daher in diesen Fällen eine radikale Frühzystektomie empfohlen werden sollte [41]. In einer anderen Untersuchung an 132 pT1G3-Tumoren, die Blasen-erhaltend mittels TURB und BCG-Instillationen behandelt worden waren, konnte dieses Ergebnis reproduziert und zudem prognostische Relevanz für den Einzelfaktor assoziiertes Cis festgestellt werden. Patienten mit assoziiertem Cis – v.a. wenn dieses in Kombination mit multiplen und großen Tumoren auftritt – sollten daraus folgernd möglichst frühzeitig radikal therapiert werden [42].

Radikale Frühzystektomie im nicht-muskelinvasiven Stadium führt zur Prognoseverbesserung

Zur in Fachkreisen viel diskutierten Frage der geeigneten Therapie der Subpopulation führten wir eine Untersuchung an 105 Patienten mit pT1G3-Urothelkarzinom der Harnblase und mindestens zwei bestehenden Risikofaktoren (Cis, Multifokalität und Tumorgröße > 3 cm) durch. 51% der Patienten entschieden sich für die angebotene sofortige Zystektomie. Die restlichen Patienten mussten aufgrund von Rezidivierung oder Progression zu einem muskelinvasiven Tumor innerhalb von im Median 11 Monaten „verzögert“ zystektomiert werden. Patienten, die einer „Frühzystektomie“ zugeführt worden waren, zeigten im Vergleich zu den verzögert zystektomierten Patienten ein statistisch signifikant längeres tumorspezifisches Überleben. Dieses betrug nach 10 Jahren 78% in der Gruppe der sofort zystektomierten und 51% bei den verzögert zystektomierten Patienten. Auch in der multivariaten Analyse stellte sich die verzögerte Zystektomie gefolgt vom assoziierten Cis als ungünstigster untersuchter Prognoseparameter für das tumorspezifische Überleben heraus. Multifokalität und eine Tumorgröße > 3 cm waren keine statistisch signifikanten Prognosefaktoren [42].

Die Art der transurethralen Resektion bei der primären Diagnosestellung des pT1G3-Harnblasenkarzinoms spielt dagegen für die Prognose keine Rolle. Zwar rezidivierten die Tumoren nach TURB unter photodynamischer Diagnostik seltener, doch ergaben sich keine positiven Auswirkungen auf das tumorspezifische Überleben gegenüber TURB unter konventionellem Weißlicht [42].

Prognostische Bedeutung der quantitativen Infiltrationstiefe nach „high power fields“

Analog der Ergebnisse von Younes et al., die erstmals die prognostische Bedeutung der Invasionstiefe von pT1-Harnblasenkarzinomen feststellten, untersuchten wir anhand von 309 Patienten die Submucosa-Invasion. Dies geschah in der etablierten qualitativen Methode mit Unterscheidung von Infiltration der Lamina muscularis mucosae (pT1b) und ohne diese (pT1a), genauso wie quantitativ mittels Messung der Infiltrationstiefe nach Gesichtsfeldern (high power fields) unter 400facher lichtmikroskopischer Vergrößerung. In beiden Fällen erfolgte die Analyse in Kooperation mit zwei erfahrenen Uropathologen. Nach einem medianen Follow-up von 49 Monaten (5-172 Monate) erwies sich die prognostische Bedeutung der Subklassifizierung nach Gesichtsfeldern als statistisch signifikant. Infiltration von > 1 HPF ging mit einer Rezidivrate von 29% (gegenüber 16% < 1 HPF und 11% bei 1 HPF) einher, 75% aller Rezidive traten in diesem Stadium auf (p<0,001). Hinsichtlich Progression zeigten sich Raten von 28%, 15% und 3% (p<0,00001) (Abb. 1). Dagegen ergab sich für die Subklassifizierung in pT1a und pT1b hinsichtlich Rezidivierung (25/22%) und tumorspezifischem Tod (18/15%) keine prognostische Aussagekraft [43].

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Abb. 1: Ein Substaging des pT1-Harnblasenkarzinoms quantitativ nach „high power fields“ (HPF) zeigt ein statistisch signifikant schlechteres progressionsfreies Überleben bei Infiltration > 1 HPF.

Grading nach WHO-Klassifikation 1973 prognostisch aussagefähiger als nach WHO 2004

Unsere Arbeitsgruppe analysierte in Kooperation mit den Instituten für Pathologie der Universitäten Erlangen-Nürnberg und Regensburg die Differenzierung von pT1-Harnblasenkarzinomen nach den beiden WHO-Klassifikationen von 1973 und 2004 hinsichtlich deren prognostischen Werts. Dabei wurden 310 pT1-Tumoren von drei Uropathologen untersucht. Es konnten die Resultate von Mikulowski et al. aus Schweden bestätigt werden, die bei ihrem Datenbankstudium in Schweden keinen einzigen gut differenzierten (G1) Tumor aufgefunden hatten [44]. Während in unserem Kollektiv nach den Richtlinien von WHO 1973 63,9% der Tumoren im histopathologischen Review-Verfahren schlecht differenziert (pT1G3) waren, zeigten die restlichen 36,1% Harnblasenkarzinome mittelgradige Differenzierung. Nach der neuen Klassifikation waren nur 4,2% der Tumoren gut differenziert (low grade), der Rest high grade Karzinome. Prognostische Bedeutung zeigte nur die WHO-Klassifikation von 1973 mit einer 5-Jahresüberlebensrate von 95,5% bei G2-Karzinomen gegenüber 77,8% bei G3-Tumoren, während die WHO-Klassifikation von 2004 keine statistisch signifikanten Unterschiede in der Prognose von low und high grade Karzinomen zeigte [45].

Prognostische Bedeutung des infiltrativen Wachstumsmusters an der Tumorinvasionsfront

Nachdem gezeigt worden war, dass das Tumorinvasionsmuster in muskelinvasiven Harnblasentumoren von prognostischer Bedeutung ist, untersuchten wir die Bedeutung der verschiedenen beschriebenen Invasionsmuster für das pT1G3-Harnblasenkarzinom. Jimenez et al. und Krüger et al. hatten in muskelinvasiven Karzinomen festgestellt, dass ein infiltratives Invasionsmuster mit statistisch signifikant schlechterer Prognose einherging [46, 47]. Von 205 Patienten mit pT1G3-Harnblasenkarzinom wurde daraufhin das tumorspezifische 10-Jahres-Überleben für die Tumor-invasionsmuster nodulär, trabekulär und infiltrativ ermittelt: Infiltratives Tumorinvasionsmuster war dabei mit einer Überlebensrate unter 60% von statistisch signifikant schlechterer Prognose als noduläres oder trabekuläres Wachstum (Abb. 2). Dagegen unterschied sich die Rezidivhäufigkeit und Progressionswahrscheinlichkeit nicht statistisch signifikant zwischen den einzelnen Wachstumsmustern [48].

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Abb. 2: Darstellung nodulärer, trabekulärer und infiltrativer (von links) Invasionsmuster beim pT1-Urothelkarzinom der Harnblase.

Auswirkungen auf den klinischen Alltag und Ausblick

Bei der prognostischen Einordnung des pT1-Harnblasenkarzinoms wurden in den letzten Jahren viele neue Erkenntnisse gesammelt. Unter anderem konnte auch unsere Arbeitsgruppe dazu beitragen. Wir versuchen die Ergebnisse aber auch in den klinischen Alltag zu übertragen. So sind wir aufgrund unserer Resultate dazu übergegangen, insbesondere bei jüngeren Patienten im Falle von schlecht differenzierten pT1-Tumoren mit assoziiertem Cis den Rat zur radikalen Frühzystektomie zu geben. Das Substaging der Tumoren, genauso wie das Tumorinvasionsmuster soll in Absprache mit unseren pathologischen Kooperationspartnern mehr und mehr in den histopathologischen TURB-Befund integriert werden. Noch größere Bedeutung für die Prognostifikation des pT1-Harnblasenkarzinoms versprechen wir uns jedoch von der Etablierung eines oder mehrerer immunhistochemischer Marker. Entsprechende Untersuchungen werden derzeit auch von unserer Arbeitsgruppe durchgeführt.

2 Dr. med. Wolfgang Otto

Assistenzarzt/Leiter Forschungslabor Caritas-Krankenhaus St. Josef
Klinik für Urologie der Universität Regensburg
Landshuterstraße 65
93053 Regensburg

Tel.: 0049-941-7823522
Fax: 0049-941-7823545

Email: wolfgang.otto@klinik.uni-regensburg.de


Abstract

W. Otto, H.M. Fritsche, M. Burger, W. Rößler, W.F. Wieland, S. Denzinger. Klinik für Urologie der Universität Regensburg.

Clinical course of bladder tumors of stage pT1 is unforseenable. To provide best possible treatment existence of prognostic markers would be appreciated. We give a summary on latest studies on prognostic markers for early invasive urothelial bladder cancer.

Keywords: bladder carcinoma, early invasive, pT1, prognosis


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