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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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21. Juni 2018 Seite 1/2

Prognosemodelle der CLL

P. Langerbeins, Klinik I für Innere Medizin, Universitätsklinik Köln

Die klinische Stadieneinteilung nach Binet oder Rai ist die wichtigste Methode zur Prognoseabschätzung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Im frühen asymptomatischen Stadium Binet A besteht keine Therapieindikation, die abwartende Beobachtung ist der Goldstandard. Neuere Prognosemodelle integrieren genetische, molekulare, labor-chemische und klinische Risikofaktoren unabhängig vom Stadium der Erkrankung. Nur innerhalb von klinischen Studien sollte eine vorzeitige Therapie bei CLL-Patienten im frühen Stadium mit ungünstiger Prognose getestet werden. Durch die vorzeitige Chemo-/Chemo-Immuntherapie konnte zwar ein längeres PFS und eine Verzögerung der Sekundärtherapie gezeigt werden, ein Überlebensvorteil für Hochrisiko-Patienten blieb jedoch aus. Die Therapielandschaft der CLL ist im Umbruch und wandelt sich von einer relativ einheitlichen Chemo-Immuntherapie zu einer gezielten, an die individuellen Risikofaktoren des Patienten angepasste Therapie. Ob eine gezielte Therapie bei entsprechendem Risikoprofil einen Überlebensvorteil für frühzeitig behandelte Patienten bringt, wird in laufenden Studien untersucht.
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Die ersten Risikomodelle der CLL wurden durch Jean-Jacques Binet und Kanti Rai vor über 40 Jahren etabliert (1, 2). Die Binet- und Rai-Klassifikation basieren auf einer klinischen Untersuchung und einem Blutbild und identifizieren 5 prognostische Subgruppen mit signifikanten Überlebensunterschieden. Etwa 60% aller erstdiagnostizierten Patienten befinden sich in einem frühen, asymptomatischen Stadium mit meist indolentem Verlauf. Mithilfe von weiteren Risikomarkern lassen sich im frühen Stadium Risiko-Patienten mit ungünstiger Prognose abgrenzen. Hierbei ist p53 der stärkste prognostische Marker (3-5). Sog. CLL-Scores kombinieren verschiedene Risikomarker und bilden unterschiedliche Risikogruppen. Im Folgenden werden die wichtigsten Klassifizierungssysteme vorgestellt und die Ergebnisse klinischer Studien im Hochrisiko-Kollektiv früher, asymptomatischer Stadien zusammengefasst.
 

„Hierarchial models“: FISH
 
Mehr als 80% aller CLL-Patienten haben in der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) zytogenetische Aberrationen. Döhner et al. entwarfen im Jahr 2000 ein hierarchisches Model der 4 häufigsten rekurrenten Aberrationen. Die ungünstigste Prognose mit einem deutlich verkürzten Überleben haben Patienten mit einer 17p-Deletion und somit einem Funktionsverlust des Tumorsuppressorgens p53 (3). Patienten mit einer 13q14-Deletion haben die beste Prognose (Abb. 1A).
 
 
Integrated cytogenetic model (Rossi)
 
13 Jahre später wurde das FISH-Model nach Döhner von einer italienischen Arbeitsgruppe validiert und um neuere Biomarker (NOTCH1, SF3B1) erweitert (Abb. 1B). Weiterhin haben Patienten mit einem Verlust von p53 (17p-Deletion) die schlechteste Prognose (6).
 
Abb. 1: Überlebenswahrscheinlichkeit A) nach FISH-Aberrationen und B) nach dem integrierten Mutations-/Zytogenetik-Model (mod. nach (6)).
Überlebenswahrscheinlichkeit

 
 
MD-Anderson Score (MDACC)
 
Ein prognostisches Nomogramm wurde am MD Anderson Cancer Center (MDACC) entwickelt und schätzt die Zeit bis zur Erstlinientherapie bei therapie-naiven Patienten im frühen Stadium (Tab. 1). Dieses Model kombiniert traditionelle klinische (Alter, Geschlecht, Lymphknotenbefall, Rai-Stadium) und laborchemische Faktoren (β2-Mikroglobulin, absolute Lymphozytenzahl) (7).
 

GCLLSG Score und CLL International Prognostic Index
 
Der German CLL Study Group (GCLLSG) Score identifiziert 4 Risikogruppen hinsichtlich des Überlebens und lässt sich bei jedem klinischen Stadium anwenden (8). Der Score ist etwas umfassender und wird aus 8 unterschiedlich gewichteten klinischen (Alter, Geschlecht, ECOG Performance-Status), genetischen (IGHV-Status, Deletion 11q, Deletion 17p) und laborchemischen Faktoren (β2-Mikroglobulin, Thymidinkinase) gebildet (Tab. 1). Die Handhabung in der alltäglichen Praxis ist etwas umständlich durch die Anzahl erhobener Faktoren. Zudem wird der Serumparameter Thymidinkinase nicht routinemäßig im anglo-amerikanischen Raum bestimmt.
 
Zur Vereinfachung wurde der CLL International Prognostic Index (CLL-IPI) entwickelt (9). Hierfür wurden 3.742 therapienaive CLL-Patienten aus europäischen und amerikanischen Phase-III-Studien untersucht. Die 5 unabhängigen Risikofaktoren (p53-Status, IGHV-Status, β2-Mikroglobulin, klinisches Stadium, Alter) werden wie im GCLLSG-Score unterschiedlich gewichtet und bilden 4 Risikogruppen mit einer 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit von 23% (very high risk) bis 95% (low risk, LR).
 
 
Tab. 1: CLL-Risikomodelle.
Risikomodelle der chronischen lymphatischen Leukämie
MDACC Prognostisches Nomogramm [7]
Risikofaktoren: Größe und Anzahl involvierter Lymphknoten, LDH (IU/L/100), IGHV-Mutationsstatus, del(11q) oder del(17p) (0-100 Punkte pro Risikofaktor) Mediane Zeit bis zur Erstlinientherapie (Monate)
< 42 Punkte > 60
42-74 Punkte 30-60
54-75 Punkte 10-29
≥ 76 Punkte < 10
GCLLSG-Score [8]
Risikofaktoren: Geschlecht, Alter, ECOG-Status, del(17p), del(11q), IGHV-Status, β-Mikroglobulin, Thymidinkinase (1-6 Punkte pro Risikofaktor) 5-Jahres Überleben/ behandlungsfreies Überleben (%)
0-2 (low risk) 95/68
3-5 (intermediate risk) 87/53
6-10 (high risk) 68/22
11-14 (very high risk) 19/0
CLL International Prognostic Index [9]
Risikofaktoren: Alter, klinisches Stadium, del(17p) und/oder p53-Mutation, IGHV-Status, β2-Mikroglobulin (1-4 Punkte pro Risikofaktor) 5-Jahres Überleben/ behandlungsfreies Überleben (%)
0-1 (low risk) 93/81
2-3 (intermediate risk) 79/47
4-6 (high risk) 64/30
7-10 (very high risk) 23/19
 
 
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