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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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28. August 2012

Aktuelle Forschungsansätze bei Darmkrebs

Prognoseabschätzung und Einfluss des Immunsystems auf die Tumorentstehung

A. Holtorf, L. Kistner, U. Nitsche, C. Ochs, C. Späth, M. Maak, K.P. Janssen, Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München.

Krebserkrankungen des Dickdarms und des Mastdarms (Kolon und Rektum) zählen in Deutschland zu den häufigsten Tumorarten, für das Jahr 2012 werden etwa 70.000 Neuerkrankungen prognostiziert (Robert-Koch-Institut). Der Krankheitsverlauf hängt stark vom Tumorstadium ab, das bei der Diagnose vorliegt. Bei einer lokal begrenzten Erkrankung kann der Krebs durch einen chirurgischen Eingriff in der Regel komplett entfernt werden, die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 70-90%. Falls sich die Krebszellen aber bereits in lokale Lymphknoten oder andere Organe wie die Leber ausgebreitet haben (Metastasierung), sinkt das 5-Jahres-Überleben trotz multimodaler Therapien auf unter 15%. Zudem kann der Krankheitsverlauf selbst innerhalb eines definierten Tumorstadiums von Patient zu Patient stark abweichen. Unsere Arbeitsgruppe beschäftigt sich seit dem Jahr 2004 mit der Erforschung der veränderten molekularen Signalwege, die dem Darmkrebs und seinen unterschiedlichen Verlaufsformen zugrunde liegen. Ziel der Forschungsarbeiten, die an klinischen Proben, sowie an genetisch definierten Mausmodellen durchgeführt werden, ist es, durch ein vertieftes Verständnis der Erkrankung zu neuartigen und spezifischen Tumortherapien zu gelangen. Zudem sollen die Befunde eine molekulare Risikoabschätzung ermöglichen, um für jeden Patienten die auf ihn zugeschnittene „personalisierte“ Therapieform zu finden. Zwei Aspekte stehen hier im Mittelpunkt: zum einen die Rolle des Immunsystems, das sowohl tumorfördend als auch tumorhemmend wirken kann und zum anderen die individualisierte Prognoseerstellung. Der zweite Aspekt konzentriert sich auf Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung, die keine Metastasen aufweisen (Stadium II, UICC/AJCC). Diese Patienten sollten nach einer den Tumor entfernenden Operation geheilt sein, dennoch erleiden etwa 10-30% der Patienten einen Rückfall. Gegenwärtig existieren keine verlässlichen klinischen Parameter, die es erlauben würden, die Risikopatienten zuverlässig zu identifizieren. Daher arbeiten wir an der Identifizierung neuer molekularer Marker, die ein erhöhtes Rückfallrisiko für Kolonkarzinompatienten indizieren könnten.

Sowohl bei Frauen als auch bei Männern ist Dickdarmkrebs die zweithäufigste diagnostizierte Krebsart in Deutschland. Gleichzeitig stellt dieses Malignom die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache dar (Quelle: Robert-Koch-Institut). Wird der Tumor frühzeitig erkannt und liegen noch keine betroffenen Lymphknoten und Fernmetastasen vor, lässt sich der Krebs in der Regel durch eine chirurgische Entfernung (Resektion) komplett entfernen. Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten im UICC-Stadium I bzw. II liegt bei 80-100% bzw. 60-80%, eine adjuvante Therapie in Form einer Chemotherapie wird momentan für diese Patientengruppe nicht empfohlen. Allerdings kommt es bei 20-30% der Patienten im UICC-Stadium II trotz vollständiger Entfernung des Tumors zu Rückfällen mit lokalen Rezidiven, aber auch zur Metastasierung in andere Organe. Diese Hochrisikopatienten könnten eventuell von einer aggressiveren adjuvanten Therapie profitieren, und die langfristige Überlebensrate könnte deutlich verbessert werden. Hierfür ist es wichtig, neue Methoden zu entwickeln, die die Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Rückfallrisiko ermöglichen.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass die bisherige Einteilung nach der neuen überarbeiteten Auflage der weltweit als Standard etablierten TNM-Klassifikation an ihre Grenzen stößt. In unserer Arbeitsgruppe wurden neue molekulare Parameter identifiziert, die als prognostische Marker für die Risikoabschätzung vielversprechend zu sein scheinen.

Darüber hinaus muss die Biologie der Tumorentstehung, Progression und Metastasenbildung besser verstanden werden, um neue Therapiemöglichkeiten entwickeln zu können. In den vergangen Jahren hat sich herausgestellt, dass die Entstehung und das Voranschreiten von Darmkrebs neben Mutationen innerhalb der Krebszellen auch stark von dem umgebenden Gewebe, dem sogenannten Stroma, und v.a von darin befindlichen Immunzellen beeinflusst wird. Es ist seit längerem bekannt, dass an chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten leidende Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entstehung von Kolonkarzinomen tragen. Das Immunsystem spielt dabei eine komplexe Rolle, die je nach Kontext tumorfördernd, aber auch tumorhemmend sein kann. Zum einen besagt die Theorie der Immunkontrolle, dass Zellen ständig durch das Immunsystem kontrolliert werden und die meisten Krebszellen in einem sehr frühen Stadium durch Immunzellen, z.B. zytotoxische T-Zellen, eliminiert werden können. Gleichzeitig jedoch bewirken Immunzellen im Tumor eine Entzündungsreaktion, die über Zellen des angeborenen Immunsystems, wie etwa Makrophagen, die Zellproliferation und Angiogenese im Tumor fördert. Mit verschiedenen in-vivo-Modellen arbeiten wir derzeit daran, die Rolle des Immunsystems besser zu verstehen und neue Therapiemöglichkeiten zu eröffnen.

Neue TNM-Klassifikation – zuverlässigere Prognosen?

Die Klassifikation der Union for International Cancer Control (UICC) von Kolorektalkarzinomen nach Tumorgröße, Lymphknoten und Metastasen (TNM) ist das aktuell am besten etablierte System zur Einteilung von Tumoren in Kolon und Rektum (1, 2). Die Einteilung beruht auf histopathologischen Befunden der Tumore sowie betroffener Lymphknoten und Fernmetastasen und wird mit der aktuellen 7. Auflage der TNM-Klassifikation zunehmend komplexer. Damit lässt sich die Prognose für die Patienten abschätzen. In der aktuellen Auflage sollte die Einführung neuer Subkategorien und -stadien eine genauere Einteilung der Patienten ermöglichen und damit die Vorhersage der Prognose für die einzelnen Patienten erleichtert werden.

In einer unlängst durchgeführten Studie wurde die prognostische Aussagekraft der neuen TNM-Klassifikation überprüft (3). Ein Patientenkollektiv von insgesamt 2.229 Kolon- bzw. Rektumkarzinompatienten wurde in Bezug auf Prognosen und Überlebensrate analysiert. Die Einteilung der Patienten entsprechend der 7. Auflage der TNM-Klassifikation ergab allerdings keine genauere Vorhersage, im Vergleich zur vorangegangenen 6. Auflage. Die Ergebnisse zeigen, dass die Klassifizierung von Kolorektalkarzinomen allein auf der Basis klinisch-pathologischer Befunde unzureichend ist. Demzufolge sollten zukünftig Biomarker zusätzlich untersucht und zur Abschätzung der Prognose herangezogen werden. Die Analyse von Biomarkern würde es außerdem ermöglichen, abzuschätzen, welche therapeutischen Mittel vielversprechend eingesetzt werden könnten. Vor allem UICC-Stadium-II-Patienten, von denen eine Untergruppe von 20-30% („Hochrisiko-Gruppe“) ein signifikant höheres Rückfallrisiko besitzt im Vergleich zur Mehrheit der Stadium-II-Patienten, würden davon profitieren. Bisher ist es mit der klassischen TNM-Klassifikation nicht möglich, diese „Hochrisiko-Gruppe“ eindeutig zu identifizieren.

Cyclin-dependent kinase I als neuer potentieller Marker

Biomarker sind vielversprechende charakteristische Merkmale, die für den Krankheitsverlauf von Kolonkarzinomen und die Therapie wichtigen Aufschluss geben können. Besonderes Kennzeichen von Tumorzellen ist vor allem eine Veränderung des Zellzyklus, was sich in einer erhöhten Zellproliferationsrate äußert. Eine Möglichkeit, die Proliferationsrate von Tumorzellen quantitativ zu messen, könnte somit eine Option für die Risikoabschätzung darstellen, obgleich die bislang angewendeten Tests bisher keine klinische Anwendung fanden (4, 5). Die Analyse von konservierten „Motoren“ des Zellzyklus, die das Zellwachstum und die Zellteilung vorantreiben, den Cyclin-abhängigen Kinasen (cyclin-dependent kinases, CDKs) stellt hier einen vielversprechenden neuen Ansatzpunkt dar. CDKs sind in Tumoren konstitutiv exprimiert, aber ihre enzymatische Aktivität ist von der Phase des Zellzyklus der Tumorzellen abhängig. Es konnte bereits gezeigt werden, dass die enzymatische Aktivität von CDKs die Prognose des Krankheitsverlaufs von Brustkrebspatientinnen ermöglicht (6, 7). In der Tat gelang es, über die Kinaseaktivität der CDKs den Krankheitsverlauf von Koloraktalkarzinompatienten aus den Niederlanden und Deutschland abzuschätzen (8). Die Analyse der CDK1-Enzymaktivität in Tumoren von Kolonkarzinompatienten stellt demnach eine neue und vielversprechende Methode dar, die „Hochrisiko-Gruppe“ der Stadium-II-Patienten zu identifizieren.

Bedeutung von CXC-Chemokinen als Immunmediatoren

Das Wachstum, die Progression und die Metastasierung von Tumoren werden stark von der direkten Tumorumgebung beeinflusst. In einer von uns durchgeführten Transkriptom-Analyse, bei der Tumorproben von Kolonkarzinompatienten mit identischen Tumorstadien, aber stark unterschiedlichem Krankheitsverlauf verglichen wurden, stellte sich heraus, dass die erhöhte Expression bestimmter Botenstoffe des Immunsystems, sogenannter CXC-Chemokine, signifikant mit einer guten Prognose korreliert ist. Die Bindung dieser Chemokine an ihre Rezeptoren führt zur chemotaktischen Rekrutierung von T-Zellen sowie zur Blockade der Angiogenese, also der Versorgung des Tumors mit Blutgefäßen. Eine erhöhte Infiltration von T-Lymphozyten in Tumore ist in der Tat mit einer guten Prognose für Kolonkarzinompatienten korreliert (9, 10). Wir vermuten, dass die erhöhte Expression der Chemokine die Angiogenese in das Tumorgewebe blockiert, und gleichzeitig zu einer vermehrten Infiltration von T-Lymphozyten in den Tumor führt und diese das Tumorwachstum kontrollieren (Abb. 1).

 

Abb. 1: Hypothese zur Beziehung zwischen Chemokin-Expression und Tumorwachstum. A) Niedrige Chemokin-Spiegel im Tumor führen zu vermehrter Angiogenese und gleichzeitig wenigen T-Lymphozyten im Tumor, wodurch die Tumorzellen schnell proliferieren, was zu schlechter Prognose führt. B) Hohe Expression von Interferon-regulierten CXC-Chemokinen blockiert die Angiogenese. Gleichzeitig binden die Chemokine an die spezifischen Rezeptoren auf der Oberfläche von T-Lymphozyten und fördern dadurch die Rekrutierung dieser Zellen in das Tumorgewebe. Tumorzellen werden eliminiert.
 

In unserem Labor wurde ein Mausmodell entwickelt, um den Zusammenhang zwischen Tumorwachstum und der Chemokin-Expression experimentell zu überprüfen. Vorläufige Befunde zeigen, dass die hier untersuchten CXC-Chemokine tatsächlich eine erhöhte Infiltration von T-Lymphozyten in Tumorgewebe bewirken und diese das Tumorwachstum vermindern. Die anti-tumorigene Wirkung der CXC-Chemokine stellt somit einen Ansatzpunkt für neue Therapiemöglichkeiten dar. Weitere aktuelle Veröffentlichungen zeigen, dass die Infiltration verschiedener Subklassen von T-Lymphozyten von Bedeutung für die Prognose für Patienten von Kolorektalkarzinomen ist (zusammengefasst in 11). Daher arbeiten wir daran, den Einfluss von Chemokinen auf spezifische Populationen von Immunzellen und deren Wirkung auf die Darmkrebszellen aufzuklären (12).

Toll-like Rezeptoren (TLRs) und TLR-vermittelte Signale

Neben dem erworbenen Immunsystem wird auch dem angeborenen Immunsystem eine bedeutende Rolle bei der Entstehung von Kolorektalkarzinomen zugesprochen. In der Regel leitet das angeborene Immunsystem erste Abwehrreaktionen bei Infektionen ein. Chronische Entzündungsreaktionen des Darmtraktes sind mit einem stark erhöhten Risiko gastrointestinaler Tumore verbunden. So haben Patienten mit ulzerativer Kolitits ein deutlich höheres Risiko für Kolorektalkarzinome, mit einer Inzidenz von 43% nach 25-35 Jahren nach Diagnosestellung (12). Entzündungsreaktionen führen zur Ausschüttung von Zytokinen, die die Zellproliferation und Angiogenese fördern und weitere Immunzellen anlocken. Bildung und Sekretion von Zytokinen werden hauptsächlich durch Toll-like Rezeptoren (TLRs) vermittelt. TLRs gehören zu einer konservierten Gruppe von Membranrezeptoren, die sogenannte pathogen associated molecular patterns, bestimmte Bestandteile von Bakterien und Viren erkennen und daraufhin die Immunreaktion einleiten. Für die Entdeckung ihrer Bedeutung für das Immunsystem wurde Bruce A. Beutler und Jules A. Hoffmann im Jahre 2011 der Nobelpreis verliehen. TLRs sind auf verschiedenen Immunzellen, aber auch auf Tumorzellen ausgeprägt. In intestinalen Epithelzellen sind TLR-vermittelte Signale für das Überleben der Zellen wichtig (13), und es erfolgt die Ausschüttung von Chemokinen, um Immunzellen anzulocken. In Immunzellen hingegen bewirkt die Aktivierung von TLRs die Ausschüttung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren, die die Zellproliferation anregen (Abb. 2). Dass TLR-vermittelte Signale im Tumorkontext eine entscheidende Rolle spielen, ist seit 2007 bekannt.

 

Abb. 2: Hypothese zu den Zelltyp-spezifischen Funktionen von Toll-like Rezeptor-vermittelten Signalen in Epithelzellen, Tumorzellen und Immunzellen. In intestinalen Epithelzellen tragen TLR-vermittelte Signale vermutlich zum Überleben bei und rufen Expression und Sekretion von Chemokinen hervor, die Immunzellen anlocken. Mutationen innerhalb der Epithelzellen führen zur Transformation der Zellen. Die Bedeutung von TLR-vermittelten Signalen in Tumorzellen ist bisher weitgehend unbekannt, sie tragen möglicherweise zur Stabilisierung des Transkriptionsfaktors cMyc bei, der wiederum die Zellproliferation anregt. Immunzellen exprimieren und sezernieren Wachstumsfaktoren und Zytokine, die das Zellwachstum unterstützen.
 

Das intrazelluläre Adapterprotein myeloid differentiation factor 88 (MyD88) vermittelt bei fast allen TLRs die Signale vom Rezeptor ins Innere der Zelle. Das Ausschalten von MyD88 und damit von TLR-vermittelten Signalwegen führt in genetischen Mausmodellen für sporadisch auftretende Darmtumore zur deutlichen Verringerung der Tumorbildung (14). Allerdings ist noch nicht eindeutig geklärt, ob die Aktivierung von TLRs spezifisch in den Immunzellen oder den intestinalen Epithelzellen und den Tumorzellen den entscheidenden Beitrag zur pro-tumorigenen Wirkung von TLRs leisten. Möglicherweise bewirken MyD88-vermittelte Signalwege in intestinalen Epithelzellen die Aktivierung des Transkriptionsfaktors cMyc, wodurch wiederum Zellproliferation induziert wird (15).

Unser Ziel ist es, die Zelltyp-spezifische Funktion von MyD88 und TLR-Signalwegen bei der Tumorgenese mit einem genetischen Mausmodell zu identifizieren. Dieses Modell, das von Prof. Holzmann an der TUM entwickelt wurde (16), erlaubt die Zelltyp-spezifische Expression von MyD88 einerseits in intestinalen Epithelzellen und Tumorzellen (Abb. 3A), und andererseits in myeloiden Zellen (Abb. 3B). Unsere Daten bestätigen, dass globale MyD88-Defizienz die Tumorentstehung deutlich verringert. Vorläufige Daten weisen darauf hin, dass die Wiederherstellung von MyD88-vermittelten Signalwegen in intestinalen Epithel- und Tumorzellen ebenfalls zur deutlichen Verringerung der Tumorentstehung im Darmtrakt führt und damit nur geringen Einfluss auf die Tumorgenese hat. Andererseits scheinen MyD88-vermittelte TLR-Signale in Immunzellen entscheidend zur Tumorentstehung beizutragen. Weitere Analysen dieses Mausmodells sollen es ermöglichen, die komplexe Interaktion zwischen Tumor und Immunsystem zu analysieren und neue mögliche Therapieansätze zu identifizieren.

 

Abb. 3: Modell zur Identifizierung der Zelltyp-spezifischen Funktionen von TLR-vermittelten Signalen. A) Durch das genetische „Ausschalten“ des Adapterproteins MyD88 in intestinalen Epithel- und Tumorzellen werden zelleigene TLR-vermittelte Signalwege unterbunden. Die MyD88-abhängigen Signalwege in Immunzellen sind aktiv und rufen die Expression und Sekretion von Wachstumsfaktoren hervor. Bisher ist unklar, wie sich diese Situation auf die Zellteilung von Epithel- und Tumorzellen auswirkt. B) TLR-vermittelte Signalwege in Immunzellen sind inaktiv durch das Ausschalten von MyD88. Die Sekretion von Wachstumsfaktoren bleibt aus. Zelleigene TLR-Signalwege können weiterhin das Zellüberleben und die Zellteilung von Epithel- und Tumorzellen beeinflussen.
 

Fazit

Obwohl sie zu den bestuntersuchten soliden Tumoren zählen, stellen bösartige Entartungen des Dickdarms nach wie vor die zweithäufigste diagnostizierte Krebsart sowie die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache in Deutschland dar. Eine Kombination von histopathologischen Befunden und der Analyse von molekular definierten Biomarkern könnten die Einschätzung des Rückfallrisikos deutlich verbessern. Die Enzymaktivität der Cyclin-abhängigen Kinase 1, die zum Zellwachstum und zur Zellteilung beiträgt, stellt einen neuartigen unabhängigen Prognosemarker dar, der die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten von Fernmetastasen verlässlich voraussagen lässt.

Der individuelle Krankheitsverlauf wird nicht nur von den genetischen Veränderung innerhalb des Tumors bestimmt, sondern auch durch Komponenten des Immunsystems. Zahlreiche Studien zeigen, dass das Immunsystem sowohl pro- als auch anti-tumorigene Wirkung aufweisen kann. Wir konnten zeigen, dass die erhöhte Expression bestimmter Immun-Botenstoffe, sogenannter CXC-Chemokine, mit einer guten Prognose korreliert, was mechanistisch auf die Rekrutierung von T-Lymphozyten zu den Krebszellen zurückzuführen sein dürfte. Andererseits scheint die Aktivierung des angeborenen Immunsystems, und insbesondere die Aktivierung von „Toll-like“ Rezeptoren pro-tumorigen zu wirken.

Unsere Ergebnisse zeigen, dass das genetische „Abschalten“ von TLR-vermittelten Signalwegen die Tumorbildung in Mausmodellen deutlich verringert, wobei TLR-Signale in Immunzellen entscheidend zur Tumorgenese beitragen. Die Wirkung einzelner Komponenten des Immunsystems hat somit deutlichen Einfluss auf Krebsentstehung und Krankheitsprogression, muss aber im Einzelnen noch weiter entschlüsselt werden, um Zielstrukturen für neue Therapien definieren zu können.

 

 

 

PD Dr. rer. nat. Klaus-Peter Janssen

Chirurgische Klinik
Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität
Ismaninger Str. 22
81675 München

Tel.: 089-4140-2066
Fax: 089-4140-6031
E-mail: klaus-peter.janssen@lrz.tum.de

 

Abstract

A. Holtorf, L. Kistner, U. Nitsche, C. Ochs, C. Späth, M. Maak, K.P. Janssen, Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar der Technischen Universität München

Malignancies of the colon and rectum are the second most frequent types of solid tumors in both genders in Germany. When diagnosis occurs at early stages without metastasis, tumors can be removed efficiently by surgical intervention. However, a subgroup of patients with locally restricted cancer (UICC stage II) is at high risk to develop local recurrence or distant metastasis. Conventional staging methods, such as the TNM classification, are not capable of reliably identifying this high-risk group of patients. Therefore, our aim is to uncover new prognostic markers that are related with increased risk for recurrence. As an example, specific enzyme activity of Cyclin-dependent kinase 1 is a new potential predictor of tumor recurrence in stage II colon cancer. Moreover, analysis of the fundamental biological changes that occur during tumorigenesis will help to explore new possible therapeutic targets. Recent research highlighted an important role for the immune system in tumor formation and progression. Our data suggest a role for soluble immune mediators, so called CXC chemokines, which lead to increased T-lymphocyte infiltration, resulting in decreased tumor growth. On the other hand, components of the innate immune system, the Toll-like receptors, can actually promote tumor formation in mouse models for intestinal cancer. In summary, immune cells seem to have a promoting as well as an inhibitory effect on cancer cells, depending on the cellular context.

Keywords: colorectal cancer, prognosis, biomarker, chemokines, Toll-like receptors

 

Literaturhinweise:
(1) Sobin LH, Gospodarowicz MK, Wittekind C. TNM classification of malignant tumours. 7th Ed. West Sussex, England: John Wiley & Sons 2009.
(2) Washington MK. Colorectal carcinoma: selected issues in pathologic examination and staging and determination of prognostic factors. Arch Pathol Lab Med 2008. 132: 1600-1607.
(3) Nitsche U, Maak M, Schuster T, et al. Prediction of prognosis is not improved by the seventh and latest edition of TNM classification for colorectal cancer in a single-center collective. Ann Surg 2011. 254(4): 793-800.
(4) Daidone MG, Silvestrini R. Prognostic and predictive role of proliferation indices in adjuvant therapy of breast cancer. J Natl Caner Inst Monogr 2001. 30: 27-35.
(5) Michels JJ, Marnay J, Delozier T, et al. Proliferative activity in primary breast carcinomas is a salient prognostic factor. Cancer 2004. 100: 455-464.
(6) Kim SJ, Nakayama S, Miyoshi Y, et al. Determination of the specific activitiy of CDK1 and CDK2 as a novel prognostic indicator for early breast cancer. An Oncol 2008; 19: 68-72.
(7) van Nes JG, Smit VT, Putter H, et al. Validation study of the prognostic value of cyclin-dependent kinase (CDK)-based risk in Caucasian breast cancer patients. Br J Cancer 2009; 100: 494-500.
(8) Zeestraten ECM, Maak M, Shibayama M, et al. Specific activity of cyclin-dependent kinase I is a new potential predictor of tumour recurrence in stage II colon cancer. Br J Cancer 2012; 106: 133-140.
(9) Galon J, Costes A, Sanchez-Cabo F, et al. Type, density, and location of immune cells within human colorectal tumors predict clinical outcome. Science 2006; 313: 1960-64.
(10) Ropponen KM, Eskelinen MJ, Lipponen PK, et al. Prognostic value of tumour-infiltrating lymphocytes (TILs) in colorectal cancer. J Pathol 1997; 182(3): 318-324.
(11) de la Cruz-Merino L, Henao Carrasco F, Vicente Baz D, et al. Immune microenvironment in colorectal cancer: a new hallmark to change old paradigms. Clin Dev Immunol 2011; 2011:174149.
(12) Doll D, Keller L, Maak M, et al. Differential expression of the chemokines GRO-2, GRO-3, and interleukin-8 in colon cancer and their impact on metastatic disease and survival. Int J Colorectal Dis 2010; 25: 573-81.
(13) Bollrath J, Phesse TJ, von Burstin VA, et al. gp130-mediated Stat3 activation in enterocytes regulates cell survival and and cell-cycle progression during colitis-associated tumorigenesis. Cancer cell 2009. 15(2): 91-102.
(14) Rakoff-Nahoum S, Medzhitov R. Regulation of spontaneous intestinal tumorigenesis through the adaptor protein MyD88. Science 2007; 317: 124-127.
(15) Lee SH, Hu LL, Gonzalez-Navajas J, et al. ERK activation drives intestinal tumorigenesis in Apc(min/+) mice. Nat Med 2010. 16(6): 665-70.
(16) Gais P, Reim D, Jusek G, et al. Cutting Edge: Divergent Cell-Specific Functions of MyD88 for Inflammatory Responses and Organ Injury in Septic Peritonitis. J Immunol 2012; 188: 5833-37.

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